上市原料项目整合

中间体原料项目整合，本质上是研发能力、工业化能力、合规能力与供应链管理能力的系统化集成。目前的整合策略正呈现出三大核心特征：深度化（从单一采购转向10年期战略结盟）、纵深化（从单纯中间体延伸至原料药和制剂的一体化）以及全球化（制造基地的双轨布局）。对于希望进入国际市场的企业而言，仅靠低价已无法生存，必须在复杂分子合成技术、绿色工艺创新及全生命周期质量管理上构建系统性优势，方能在全球医药和农药,新材料等产业链重构中占据关键节点。头部企业正通过向上游延伸，构建从基础化工原料到起始原料、再到中间体和API的完整产业链。原料化学合成项目整合，是一项集合成方法学创新、工艺工程放大、供应链管理与监管合规于一体的系统工程。成功的整合不在于掌握某一种“独门绝技”，而在于能够根据目标分子的结构特征和商业化需求，系统性地选择最优的起始原料定义、最经济的合成路线和最稳健的供应链安排。未来的竞争优势，将属于那些能够将源头创新（如C-H官能化、酶催化）与工程化能力（如连续流、绿色溶剂）有机结合的企业。
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上市原料项目整合

CAS 1235865-77-6

2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸

Venclexta是由艾伯维(AbbVie)与罗氏(R℃he)合作开发的一款突破性抗癌药.是FDA批准的首个B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,在美国已收获4个适应症.Venclexta是一种口服的B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂,其中2-[(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸是其关键中间体,找到一条合适的工艺对其工业化放大具有重要意义.
☞ 参考文献: 江苏中邦制药有限公司.一种B细胞淋巴瘤因子-2抑制剂ABT-199的制备方法:CN201810727122.9[P].2018-12-14.

CAS 124752-23-4

(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯

(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂药瑞舒伐他汀钙(RosuvastatinCalcium)的一个重要中间体.瑞舒伐他汀钙是阿斯利康公司于2002年在欧洲获得上市批准的最新他汀类药物,是媒体评价的"超级他汀",是迄今为止最强效的降脂药物.用于治疗原发性,家族性高胆固醇血症和混合型脂质异常血症.它已于2003年8月在美国获得批准,由此成为进入市场的第七个他汀类药物
☞ 参考文献: [中国发明专利]CN201410402998.8一种2-((4R,6S)-6-甲酰基-2,2-二取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯制备方法

CAS 133775-25-4

(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2,3-二醇

(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2,3-二醇是合成艾氟康唑的中间体.艾氟康唑(Efinaconaozle)是首个外用三唑类抗真菌药物,由加拿大DOW制药公司研发,2014年6月6日获得美国FDA批准上市,主要用于治疗由红色毛癣菌,石膏样毛癣菌引起的手,足藓(即灰指甲).
☞ 参考文献: [中国发明]CN201911212363.0三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用

CAS 148901-68-2

(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛

(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛为匹伐他汀钙合成中间体,匹伐他汀钙(PitavastatinCalcium)商品名为Livalo,是由日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同研制生产的第三代他汀类降脂药.该品已经于2003年10月在日本上市,用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症,有着很好的安全性和有效性.
☞ 参考文献: CN201410207210.8一种匹伐他汀钙中间体的制备方法

CAS 14906-59-3

4-氰基吡啶n-氧化物

4-氰基吡啶N-氧化物是制备托匹司他的中间体.托匹司他商品名为TOPILORIC,化学名为:5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑,是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂,由日本富士药品株式会社和三和化学研究所共同研发,2012年6月向日本厚生劳动省提交上市申请,2013年6月28日获得批准.
☞ 参考文献: [中国发明,中国发明授权]CN201710533127.3一种托匹司他合成方法

CAS 15115-60-3

4-溴-1-茚酮

吲哚酮及其相关化合物是重要的生物活性分子.这些化合物已显示出对癌细胞和阿尔茨海默病的生物活性;此外,它们还可以用作几种药物的合成中间体和天然产物的前体[1-8].其他应用还包括作为烯烃聚合催化剂的配体和作为盘状液晶.最著名的含有吲哚酮片段的药物可能是盐酸多奈哌齐,它已被美国食品和药物管理局(USFDA)批准用于治疗轻中度阿尔茨海默病[9].4-溴-1-茚酮(4-bromo-1-indanone)是一种吲哚酮衍生物,它的化学结构中包含一个茚环和一个酮基团,以及一个溴原子取代在茚环上的C-4位置..这种化合物常用作有机合成中的中间体或试剂.它可以通过茚环上的溴代反应制备,例如使用溴和酸性条件进行反应.
☞ 参考文献: Wu,C.;Nakamura,H.;Murai,A.;Inouye,S.ChemicalstudiesonthechiralindanonederivativesastheinhibitorofRenillaluciferase.Tetrahedron2001,57,9575–9583.

CAS 15128-08-2

3-羟基-2-硝基吡啶

吡啶是一种含有一个氮原子的六元杂环化合物,即苯分子的一个碳被氮取代,它具有许多特殊的药效和结构特性.吡啶衍生物广泛存在于自然界,其中许多物质具有特殊的药理作用.目前吡啶类化合物主要靠化学合成而来.3-羟基-2-硝基吡啶是一种刺激性物品,对眼睛,呼吸系统和皮肤均有刺激作用.传统3-羟基-2-硝基吡啶的合成过程中反应时间长,有时甚至一天的时间,容易发生危险.克唑替尼是美国Pfizer公司近年来所研制发明的一种小分子新型多靶点酪氨酸激酶的抑制剂(即TKI).2011年8月,TKI得到美国食品药品管理局(FDA)批准,可将其用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的晚期NSCLC,作为世界上个研制开发的关于ALK阳性NSCLC的小分子酪氨酸激酶抑制剂,克唑替尼可有效地抑制肝细胞生长因子受体(HGFR)以及间变型淋巴瘤激酶(ALK)的生长,而3-羟基-2-硝基吡啶则是合成克唑替尼的一个重要的中间体.

CAS 155742-64-6

2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯

2-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯是合成阿瑞匹坦的过程中非常重要的中间体.阿瑞匹坦(英文名aprepitant),化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮,是美国FDA于2003年批准上市的个神经激肽1(NK-1)受体阻滞剂,通过与NK-1受体(主要存在于中枢神经系统及其外围)结合来阻滞P物质的作用.
☞ 参考文献: CN201310638440.52-(2-氯-1-亚乙基)酰肼甲酸甲酯的制备方法

CAS 160969-03-9

2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯

赛洛多辛又称西洛多辛,化学名为2,3-二氢-1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺,由日本Kissei与Daiichi医药公司联合开发,2006和2008年先后在日本,美国上市,2011年在我国上市,商品名为优利福.是新型超高选择性α1-肾上腺素受体拮抗剂,不但能够高效改善良性前列腺增生症引起的排尿障碍,还可进一步降低心血管不良事件的发生率.2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基甲磺酸酯作为其制备关键起始物料,合成工艺值得研究.
☞ 参考文献: JournalofMedicinalChemistry,,vol.40,#17p.2674-2687

CAS 160982-10-5

3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰胺

3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰胺是制备布林佐胺的中间体,布林佐胺是一种新型的局部碳酸酐酶抑制剂,它是杂环磺胺类药物,1998年在美国获准上市.布林佐胺具有高度的选择性和亲和力,并且明显地抑制碳酸酐酶的活性,有效的降低眼压.布林佐胺半衰期较长,对眼部刺激较小,其生理性pH值和混悬液设计使滴眼舒适,耐受性和安全性良好,不良反应较小(通常情况下无需治疗就可以自行缓解),是一种非常有价值的抗青光眼新药.对于布林佐胺的合成,相关文献,专利中已有很多报道,其合成路线较多.在众多合成路线中,大部分都需用到3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺酰胺或其类似物.
☞ 参考文献: CN201410236731.6布林佐胺中间体噻吩磺酰胺的制备方法