概览: 阿普斯特是消旋化合物,是优化结构中活性最强的化合物,分子中含有1个手性中心,而且该手性碳相连的氢原子不是酸性氢,不会经互变异构而转变构型,因此可将对映异构体拆分为稳定的光活体.实验表明,S-阿普斯特(17)对PDE4和TNF-α的抑制活性强于R-阿普斯特5倍以上,IC50分别为0.074和0.077μmol·L−1.动物实验表明,S-异构体17具有良好的药代动力学性质,对雌性大鼠的口服生物利用度F=64%,半衰期t1/2=5h,且具有中等程度的分布容积和低清除率,对多种CYP氧化酶无抑制作用,血浆蛋白结合率90%.大鼠体内药效学实验表明具有较高的抗炎活性:用脂多糖诱导TNF-α生成的抑制作用的ED50=0.03mg·kg−1;脂多糖诱导嗜中性细胞的抑制作用ED50=0.3mg·kg−1.阿普斯特是口服治疗银屑病型关节炎的有效药物,于2014年经美国FDA批准上市.R-阿普斯特为其异构体杂质.
制备方法: R-阿普斯特制备如下:(1)在2L的反应瓶中加入化合物(I)(25g,129mmol),溴化铜(58g,260mmol),500ml乙酸乙酯和250ml二氯甲烷,30℃反应15h,TCL点板确认反应基本进行完全后,停止反应.反应液过滤,蒸除溶剂,残留物加入50ml二氯甲烷溶解,滤去不溶物,浓缩得化合物(II)粗品26.5g(80％).(2)将1L的反应瓶中加入化合物(II)(22g,80mmol),甲烷亚磺酸钠(16.4g,160mmol)和600ml无水乙醇,回流反应10h.TCL点板确认反应基本进行完全后,停止反应.蒸除溶剂,残留物加入水和乙酸乙酯200ml,搅拌后分液,乙酸乙酯(50*2)萃取,合并有机相,饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸除溶剂,得到浅黄色固体化合物(III)21.2g(83％).(3)在100ml三口瓶中将化合物(III)(2.7g,10mmol)和R-叔丁基亚磺酰胺(3.6g,30mmol)投入三口瓶中,氮气保护下加入60mlTHF,60℃加热溶解.溶解后吸取钛酸四乙酯(9.2ml,45mmol)注入瓶中,维持60℃反应8h.TCL点板确认反应基本进行完全后,停止反应.加入2％氯化钠水溶液60ml,悬浊液过滤,蒸去溶剂,残渣用乙酸乙酯萃取,白色沉淀用EA洗涤,有机相合并,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得到黄色化合物(IVa)2.9g(77％).(4)在100ml反应瓶中加入化合物(IVa)(2g,5mmol),加入THF(40ml)溶解,称取硼氢化钠(1.9g,50mmol),室温搅拌4h.TCL点板确认反应进行完全后,停止反应.滤液加入甲醇淬灭反应,加入等体积冰6NHCl溶液中,搅拌30min,加2N的氢氧化钠调pH>10,反应液用乙酸乙酯萃取,洗涤,浓缩得化合物(Va)粗品,重结晶得白色固体化合物(Va)1.2g(88％,ee99％).(5)将50ml反应瓶中加入化合物(Va)(1g,2.8mmol),3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(1g,4.5mmol),30ml的醋酸一并投入反应瓶中,搅拌,加热回流,TCL点板确认反应基本进行完全后,停止反应.浓缩溶剂,残留油状物加30mL乙酸乙酯溶解,用水洗,再加饱和碳酸氢钠洗及水洗涤,加无水硫酸钠干燥,浓缩,加乙醇30mL和丙酮20mL重结晶,过滤,用乙醇洗滤饼,60℃干燥产品至恒重,得到白色固体化合物R-阿普斯特2.3g(72％,ee99％).1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.46(s,1H),8.76(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,7.3Hz,1H),7.49(dd,J＝7.3,0.8Hz,1H),7.16–6.99(m,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,1H),5.87(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),4.56(dd,J＝14.3,10.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,2H),3.72(dd,J＝14.4,4.4Hz,1H),2.87(s,3H),2.26(s,3H),1.47(t,J＝7.0Hz,2H).检测一种利用蛋白质型手性色谱柱的阿普斯特中R-阿普斯特的检测方法,它包括以下步骤:a,制备供试品溶液:取待测阿普斯特样品,流动相溶解,过滤或不过滤,制备得到供试品溶液;b,制备R-阿普斯特的对照品溶液:取R-阿普斯特对照品,流动相溶解,制备得到R-阿普斯特的对照品溶液;c,分别将供试品溶液和对照品溶液注入高效液相色谱仪检测,色谱条件如下:色谱柱:α-酸性糖蛋白手性色谱柱,即用α-酸性糖蛋白键合的硅胶为填充剂的色谱柱;流动相:甲基叔丁基醚与C1～C4醇类溶剂的混合溶剂;所述C1～C4醇类溶剂包括甲醇,乙醇,丙醇,异丙醇,正丁醇,异丁醇和叔丁醇.检测波长:230±10nm,优选的检测波长为230±2nm;d,根据检测结果计算得到阿普斯特样品中R-阿普斯特的含量.
产品链接 CAS No. 608141-44-2