概览2006年3月30日,诺华公司研发的治疗2型糖尿病的新药维达列汀(vildagliptin,代号为LAF237,商品名为Calvus)向FDA提交上市申请,FDA正式接收并开始为期1年的审查.本品是一种具有选择性,竞争性,可逆的DPP-4抑制剂.目前维他列汀仅在欧洲批准上市,国内还没有成品药的生产厂家.故维他列汀的工艺研究具有重大的经济价值.(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯为该药的关键中间体.
制备工艺.制备本课题以反应步骤较少,原料易得,操作简便为指导原则,选取路线为N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成路线.即以L-脯氨酰胺为起始原料经过氯乙酰化,酰胺脱水制得N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯.(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成反应式实验操作:向250ml烧瓶中加入45mli-PrOAc,5mlDMF,13.6ml氯乙酰氯,称取17.1gL脯氨酰胺,溶于78mlDMF,在25℃下滴加到烧瓶中,1h加完.控制温度为35℃,搅拌2h.将温度降至25℃,加入13.8g三聚氯氰,40min加完.搅拌反应1h.将反应物倒入200ml水中.用EtOAC萃取三次,每次用量200ml,直至TLC显示母液中无产品.有机相用5%的碳酸氢钠溶液洗涤三次,每次用量200ml.洗涤完毕用无水硫酸钠干燥.旋蒸得到固体.将此固体用65ml的异丙醇加热至回流溶解,静置冷却过夜.过滤得到白色晶体.产率52.9%,mp为52.9℃~55.1℃.H-NMR(CDCl3):/ppm=2.10-2.40(m,4H,2,3-CH2),3.54-3.73(m,2H,4-CH₂)4.03-4.21(m,2H,5-CH2),4.76-4.86(m,1H,1-CH).IR(KBr压片,cm'):v3001.5,2941.8,2882.3,2240.1,1658.3,1420.5,790.7.其中:3001.5cm,2941.8cm,2882.3cm为-CHz-伸缩振动产生的吸收峰.2240.1cm'为C=N伸缩振动产生的吸收峰.1658.3cm为羰基伸缩振动产生的吸收峰.1420.5cm为-CH2-面内弯曲振动产生的吸收峰.790.7cm'为C-Cl伸缩振动产生的吸收峰.结论通过改变主要考察了氯乙酰化时的时间,温度和氯乙酰氯的用量以及酰胺脱水时的三聚氰氯用量对制备N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的合成工艺进行了研究得到较优的反应工艺如下:(1)氯乙酰化反应时较优反应工艺为:n(氯乙酰氯):n(L-脯氨酰胺)=1.05:1,反应时间为2h,温度为25℃.(2)酰胺脱水时较优的反应工艺为:n(L-脯氨酰胺):n(三聚氰氯)=2.0:1,反应温度为35℃,反应时间为3h,得率为52.9%.
产品链接 CAS No. 207557-35-5