有专利报道了构架这种双环母体结构的方法,以2, 3-二羧酸吡啶为原料,经酯化,还原,氯化,然后用氢化钠和对甲苯磺酰胺进行环合.该构架吡咯并吡啶的途径中使用了四氢铝锂和氢化钠,这两种物质使用条件苛刻,处理比较复杂,具有一定的危险性,给工业生产带来很大的不便,而且四氢铝锂价格昂贵,大大增加了生产成本.
此外,报道了以 N-二甲氨基丙烯基亚胺和 N-苯甲基顺丁基烯亚胺为起始原料,经烯烃环加成反应 (即 Diels-Alder反应,类似于一个协同过程的环加成反应)之后再脱去一个二乙胺分子,用 Ru/C和 Pd/C作催化剂,分两次加氢还原,生成哌啶环,用四氢铝锂对羰基还原得到双环母体.这种构架双环的方法中,原料不易得到,又使用了价格昂贵的 Ru/C催化剂和四氢铝锂,使反应条件苛刻,成本昂贵,所以这种方法工业上应用很少.刘明亮等人报道以吡啶-2, 3-二羧酸为原料,经脱水,氨解,环合,两次还原,得到 6-苄基-八氢-吡咯并 [ 3,4-b]吡啶,该路线虽然对上述方法进行了适当改进,但与前面两种途径一样,存在反应条件苛刻,成本昂贵等缺点.目前的合成方法由于原料不易购得,反应条件苛刻,反应处理难等缺点,极大地阻碍了工业规模生产,限制了莫西沙星的应用.
本文在参考文献的基础上,研究了一种工业上可行且反应条件十分温和的双环架构方法,本文所述的成环方法还未见有文献报道.以 2, 3-二羧酸吡啶为原料,先酯化生成吡啶二羧酸二甲酯,然后采用硼氢化钠和无水氯化钙组成的混合试剂还原相应的甲酯,反应产物可不经提纯直接进行下一步的氯代反应,氯代产物以乙腈为溶剂,以无水碳酸钾为碱,在室温下反应即可得到环化产物6,7-二氢-吡咯并 [ 3, 4-b]吡啶.本方法设计新颖,反应条件温和,反应处理简单,特别适合工业化,丰富了吡咯并吡啶环类化合物的合成方法.6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶制备路线图... 6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶制备路线图
吡啶二羧酸二甲酯的合成
在1000mL三口圆底烧瓶中,加入2,3-吡啶二甲酸和甲醇.在冰水浴冷却下,慢慢滴加二氯亚砜,加毕,继续搅拌 10分钟.然后将冷却装置改为加热装置,并加热回流直至反应完毕(用薄层色谱跟踪反应进度) .将反应混合物中的溶剂旋转蒸除.残留物加入适量二氯甲烷溶液,搅拌下用20%氢氧化钠的水溶液将反应混合物的 pH调为 8-9.分液,水相用二氯甲烷萃取 2 - 3次.合并有机相,有机相用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液旋干,得淡黄色固体.
2, 3-二羟甲基吡啶
在 100 mL三口圆底烧瓶中加入 2, 3-吡啶二甲酸甲酯 4.45 g和 40 mL无水乙醇,冰水冷却下加入1.8 g硼氢化钠,加毕,搅拌 20 min.维持冷却不变,慢慢滴加 2.77 g无水氯化钙的 20 mL无水乙醇溶液,加毕,将反应混合物缓慢升至室温.待反应完毕后(用薄层色谱跟踪反应进度),用 15 mL水和 15 mL乙醇的混合液将反应淬灭.接着将反应混合物蒸干,得淡黄色固体,常温减压干燥过夜.将干燥好的固体研碎,转移到另一三口瓶中,加入 120 mL无水乙醇,激烈搅拌下加热回流1.5 h,停止搅拌,冷却至室温.
准备一个氯化氢气体发生器,搅拌下往上述冷却好的反应液中通入氯化氢气体,直到反应混合物被氯化氢气体所饱和(用薄层色谱跟踪反应进度),得到混浊反应混合物,过滤,滤饼用少量无水乙醇洗涤后,常温减压下干燥过夜,即得粗品 2, 3-二羟甲基吡啶的盐酸盐 5.0 g.此盐不用进一步处理可直接进行下一步实验.
2, 3-二氯甲基吡啶
在隔绝湿气的条件下,冰浴冷却,将 12 g氯化亚砜加入到 5.0 g2, 3-二羟甲基吡啶的盐酸盐粗品中,常温搅拌直到反应完毕(用薄层色谱跟踪反应进度).然后加入 15 mL甲基叔丁基醚,将反应混合物用冰水冷却,过滤,滤饼用甲基叔丁基醚洗涤,在常温下减压干燥,得白色粉末状固体3.9 g,两步总产率为 80%.
6,7-二氢-吡咯并[ 3, 4-b]吡啶
常温下,往 2, 3-二氯甲基吡啶的乙腈溶液中加入无水碳酸钾和碘化钾,搅拌至反应完毕 (约需 5h).过滤反应混合物,滤饼用二氯甲烷洗涤,滤液浓缩,得6,7-二氢-吡咯并[ 3, 4-b]吡啶粗品,经蒸馏得产物.
产品链接: CAS No. 147739-88-6››联系我们可以获取更多内容.
如有产品相关项目调研或推广服务, 请致函联系我们