CAS: 873652-48-3; (S)-1-((S)-2-Cyclohexyl-2-((S)-2-(Methylamino)Propanamido)Acetyl)-N-(4-Phenyl-1,2,3-Thiadiazol-5-yl)Pyrrolidine-2-Carboxamide

该化合物是一个小分子抑制器,主要以其作为蛋白MDM2(双分之二同族体)选择性对抗者的作用而闻名.该化合物在癌症治疗中的潜在治疗应用,特别是表现p53蛋白质的肿瘤中,具有显著作用.通过抑制MDM2, GDC-0152可以恢复P53的功能,P53是调节细胞循环和促进对细胞压力或DNA损害的吸附性反应的关键肿瘤抑制器.该化合物的特点是它能够破坏MDM2-p53相互作用,从而增强P53的中间转录活动.临床学前研究, GDC-0152 已经展示了各种癌症模型的功效,导致囊肿症增加和肿瘤生长下降.它的致癌特性,包括吸收,分布,新陈代谢和排泄,对于确定它是否适合临床使用至关重要.随着研究的继续, GDC-0152是定向癌症治疗的一条有希望的途径, 特别是对于功能失调的p53 路径.

英文名称(S)-1-((S)-2-Cyclohexyl-2-((S)-2-(Methylamino)Propanamido)Acetyl)-N-(4-Phenyl-1,2,3-Thiadiazol-5-yl)Pyrrolidine-2-Carboxamide
中文名称(S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
IUPAC名称(S)-1-((S)-2-cyclohexyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)acetyl)-N-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-yl)pyrrolidine-2-carboxamide
其它别名L-Prolinamide, N-Methyl-L-Alanyl-(2S)-2-Cyclohexylglycyl-N-(4-Phenyl-1,2,3-Thiadiazol-5-yl)-; Unii-4Kw1M48Shs; S70
CAS编号873652-48-3
MFCD编号:MFCD26142660
FDA UNII编号:4KW1M48SHS
分子式:C25H34N6O3S分子量:498.65
产品CID: 1880088
同类组份化合物CAS873652-48-3 (free base)873581-21-6 (HCl)
产品分类生物化工 → 抑制剂 → 细胞凋亡(Apoptosis)

相似结构搜索
InChIKey: WZRFLSDVFPIXOV-LRQRDZAKSA-N
InChI=1S/C25H34N6O3S/c1-16(26-2)22(32)27-21(18-12-7-4-8-13-18)25(34)31-15-9-14-19(31)23(33)28-24-20(29-30-35-24)17-10-5-3-6-11-17/h3,5-6,10-11,16,18-19,21,26H,4,7-9,12-15
计算化学: 氢键受体数7.0氢键供体数3.0可旋转键数8.0

物理性质

熔点175-177°C
沸点175-177°C
LogP:3.4
溶解性DMSO (Slightly)
外观形态白色固体
储存条件-20°C 冷藏
产品应用该化合物是XIAP-BIR3,ML-AP-IP-BIR3,MIAP1-BIR-3,CIAP1-BIR3和CIAP2-BIR3(基值分别为28纳米,14纳米M,17纳米M和43纳米M)的强敌;它对于CPI1-BIR2和CIA2-BIR2.来说,其亲近性较低;它将IPA蛋白蛋白和亲食分子之间的蛋白质-蛋白相互作用封住. GDC-0152扰乱了XIAAP与CASPASE-9的结合,干扰了MLAP,CIA-1,CIP2和SMAC蛋白的相互作用;它有效地抑制了SK-MEL28乳腺细胞内MLIAP/SMACA的内源性ML-1,并降低了MDA-MB-231乳腺癌细胞的细胞存活能力,同时不影响正常的哺乳动物细胞(HECS). GDC-0152诱导出以剂量和时间方式激活3-和7的细胞,并触发API1在A2058色瘤中观察到的有效降解.

上下游产品

(S)-tert-butyl 2-(4-phenyl-1,2,3-thiadiazol-5-ylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 30H42N6O5SC30H42N6O5S 1-(tert-butoxycarbonyl)-L-proline 5-amino-4-phenyl-1,2,3-thiadiazole

合成工艺路线路线简述

109183-71-3 + 1071976-38-9 + 16948-16-6 = 873652-48-3
反应条件:1.1 Reagents: Hydrochloric Acid Solvents: 1,4-Dioxane; 30 Min,Rt1.2 Reagents: Triethylamine Solvents: Dichloromethane; 5 Min,Rt1.3 Reagents: Diisopropylethylamine,Bop Reagent Solvents: Dimethylformamide; 3 H,Rt1.4 Reagents: Hydrochloric Acid Solvents: 1,4-Dioxane; 30 Min,Rt1.5 Reagents: Triethylamine Solvents: Dichloromethane; 5 Min,Rt1.6 Reagents: Diisopropylethylamine,Bop Reagent Solvents: Dimethylformamide; 3 H,Rt1.7 Reagents: Hydrochloric Acid Solvents: 1,4-Dioxane; 30 Min,Rt
标题:Discovery Of A Potent Small-Molecule Antagonist Of Inhibitor Of Apoptosis (Iap) Proteins And Clinical Candidate For The Treatment Of Cancer (Gdc-0152)
作者:Flygare,John A.; Beresini,Maureen; Budha,Nageshwar; Chan,Helen; Chan,Iris T.; Et Al
参考文献:Journal Of Medicinal Chemistry 日期:2012 卷标:55(9) 页码:4101-4113

📜4-苯基-5-氨基-1,2,3-噻重氮置于盐酸,1-羟基苯并三唑,盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺,N,N-二异丙基乙胺体系中,用 1,4-二氧六环,水,N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂,化学反应 31.66H,反应生成 (S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-(4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)吡咯烷-2-甲酰胺
参考文献:发现细胞凋亡抑制剂 (Iap) 蛋白的强效小分子拮抗剂和治疗癌症的临床候选药物 (Gdc-0152)
标题:发现细胞凋亡抑制剂 (Iap) 蛋白的强效小分子拮抗剂和治疗癌症的临床候选药物 (Gdc-0152)
摘要:基于成熟 Smac 的 N 端 Avpi,设计并合成了一系列化合物作为 Ciap1/2,Ml-Iap 和 Xiap 的拮抗剂.在这些化合物中,化合物1 (Gdc-0152) 的性能最好;它与 Xiap Bir3 域,Ml-Iap 的 Bir 域以及 Ciap1 和 Ciap2 的 Bir3 域结合,K I值分别为28,14,17和 43 Nm.这些化合物促进 Ciap1 的降解,诱导 Caspase-3/7 的激活,并导致乳腺癌细胞活力降低,而不影响正常乳腺上皮细胞.当在 Mda-Mb-231 乳腺癌异种移植模型中口服给药时,化合物1抑制肿瘤生长.化合物1已进入人体临床试验,并且在测试的剂量范围(0.049 至 1.48 Mg/kg)内表现出线性药代动力学.人的平均血浆清除率为 9 +/-3 Ml/min/kg,分布容积为 0.6 +/-0.2 L/kg.
DOI:10.1021/jm300060K

海关参考信息

2902200000-苯
2912110000-甲醛
2912120000-乙醛
2921211000-乙二胺
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主要参考文献

1: Flygare JA, Beresini M, Budha N, Chan H, Chan IT, Cheeti S, Cohen F, Deshayes K, Doerner K, Eckhardt SG, Elliott LO, Feng B, Franklin MC, Reisner SF, Gazzard L, Halladay J, Hymowitz SG, La H, LoRusso P, Maurer B, Murray L, Plise E, Quan C, Stephan JP, Young SG, Tom J, Tsui V, Um J, Varfolomeev E, Vucic D, Wagner AJ, Wallweber HJ, Wang L, Ware J, Wen Z, Wong H, Wong JM, Wong M, Wong S, Yu R, Zobel K, Fairbrother WJ. Discovery of a potent small-molecule antagonist of inhibitor of apoptosis (IAP) proteins and clinical candidate for the treatment of cancer (GDC-0152). J Med Chem. 2012 May 10;55(9):4101-13. doi: 10.1021/jm300060k. Epub 2012 Mar 28.