CAS: 1800398-38-2; N-(3-(2-(2-Hydroxyethoxy)-6-Morpholinopyridin-4-yl)-4-Methylphenyl)-2-(Trifluoromethyl)Isonicotinamide

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物理性质

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合成工艺路线路线简述

    📜2-溴-4-硝基甲苯置于1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物,Palladium 10% On Activated Carbon,氢气,Sodium Hydride,Sodium Carbonate,N,N-二异丙基乙胺,Methanaminium,N-[(Dimethylamino)(3H-1,2,3-Triazolo[4,5-B]Pyridin-3-Yloxy)Methylene]-N-Methyl-,Hexafluorophosphate(1-)体系中,用 1,4-二氧六环,N-甲基吡咯烷酮,乙二醇二甲醚,乙醇,水,N,N-二甲基甲酰胺 用作溶剂,化学反应 36.83H,反应生成化合物lxh254
    参考文献:N-(3-(2-(2-(羟乙氧基)氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺类药物的设计和发现靶向ras突变癌:通往临床的途径.
    标题:N-(3-(2-(2-(羟乙氧基)氧基)-6-吗啉代吡啶-4-基)-4-甲基苯基)-2-(三氟甲基)异烟酰胺类药物的设计和发现靶向ras突变癌:通往临床的途径.
    摘要:Ras的直接药理抑制作用仍然难以捉摸,由于raf信号的复杂性质,活化ras的下游以及假定的raf抑制剂的总体激酶选择性较差,因此针对craf的努力一直具有挑战性.在本文中,我们描述了15(lxh254,Aversa,R .;等人,国际专利wo2014151616A1,2014),一种选择性的b / C Raf抑制剂,其通过关注药物样性质和选择性而开发.我们以前的工具化合物,3(raf709;西口,Ga;等人,J.医学化学式.2017年,60(4969),在临床前模型中是有效的,选择性的,有效的和非常好的耐受性,但是人类固有的高清除率阻止了进一步的发展,并促使人们进一步研究紧密的类似物.基于结构的方法产生了带有醇侧链的吡啶系列,该侧链可以与dfg环相互作用并显着提高了细胞效能.进一步缓解人类固有的清除和时间依赖性抑制导致15的发现.由于其优异的性能,它已经通过毒理学研究进展,并正在1期临床试验中进行测试.
    Doi:10.1021/acs.Jmedchem.9B00161

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    主要参考文献


    1: Monaco KA, Delach S, Yuan J, Mishina Y, Fordjour P, Labrot E, McKay D, Guo R, Higgins S, Wang HQ, Liang J, Bui K, Green J, Aspesi P, Ambrose J, Mapa F, Griner L, Jaskelioff M, Fuller J, Crawford K, Pardee G, Widger S, Hammerman PS, Engelman JA, Stuart DD, Cooke VG, Caponigro G. LXH254, a Potent and Selective ARAF-Sparing Inhibitor of BRAF and CRAF for the Treatment of MAPK-Driven Tumors. Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):2061-2073. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2563. Epub 2020 Dec 22.
    196:113458. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113458. Epub 2023 Nov 21.
    3: Li R, Ren M, Lu W, Yuan Y, Li J, Zhong W. A validated LC-MS/MS method for the determination of RAF inhibitor LXH254: Application to pharmacokinetic study in rat. Biomed Chromatogr. 2021 Feb;35(2):e4968. doi: 10.1002/bmc.4968. Epub 2020 Sep 16. 41(14):2651-2660. doi: 10.1200/JCO.22.02018. Epub 2023 Mar 22. 299(5):104634. doi: 10.1016/j.jbc.2023.104634. Epub 2023 Mar 22.

    合成参考文献


    参考文献:10.1016/j.ejmech.2021.114040
    摘要:Zhao P, Zhuang L, Wang X, Huang S, Wu H, Zhou Y, Yan Y, Zhang F, Shen R, Li J, Liu S, Zhang R, Dong P, Mao Y, Fan Y, He C, Sun J, Zhang L, Hu Q, Wan H, Feng J, Bai C, He F, Tao W. Discovery of spiro amide SHR902275: A potent, selective, and efficacious RAF inhibitor targeting RAS mutant cancers. European Journal of Medicinal Chemistry. 2022 Jan;228():114040. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.114040.
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