CAS: 1188910-76-0; 1-(3-((6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)Oxy)Phenyl)-3-(5-(1,1,1-Trifluoro-2-Methylpropan-2-yl)Isoxazol-3-yl)Urea
该化合物是一种针对BRAF kinase的选择性小分子抑制剂,专门针对BRAF V600E等突变,这些突变涉及各种癌症,包括乳腺瘤和直肠癌,其主要优点包括:高能和特异性,尽量减少目标外影响,减少与非选择性抑制剂相比的不良反应.Agerafenib展示了有利的药用动因特性,确保生物利用率和组织渗透的一致性.临床和临床研究表明,抗图象活动强劲有力,特别是在BRAF-变异恶性肿瘤中,有可能在综合疗法中应用以克服抗药机制.其特征清晰的安全特征进一步支持其在有针对性的肿瘤治疗中的实用性.
- 英文名称1-(3-((6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yl)Oxy)Phenyl)-3-(5-(1,1,1-Trifluoro-2-Methylpropan-2-yl)Isoxazol-3-yl)Urea
- 中文名称CEP-32496抑制剂
- IUPAC名称1-(3-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)phenyl)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)urea
- CAS编号1188910-76-0
- MFCD编号:MFCD22124524
- FDA UNII编号:78I4VEX88N
- 分子式:C24H22F3N5O5分子量:517.46
- 产品CID: 248326
- 产品分类生物化工 → 抑制剂 → 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
物理性质
- 密度1.405±0.06 g/cm3 (20 ºC 760 Torr),
- PSA:127.35
- LogP:5.3467
- 溶解性≥25.85 mg/mL In DMSO; Insoluble In H2O; Insoluble In Etoh
- 外观形态白色至类白色结晶性固体
- 储存条件储存在 -20°C
- 产品应用该化合物是BRAF(V600E/WT)和C-RAF(C-RAF)的极强抑制剂,其KD值分别为14纳米M/36纳米M和39纳米M;它显示ABL-1,C-KIT,RET,PDGFFRET和VEGFR2的中度活动,以及MEK-1,MEK-2,ERK-2和ERK--2的弱亲近性.它抑制BRAFF(V 600E)-变异肿瘤细胞线(如A375,SK-MEL-28,COLO-205,COL-679,HT-144)的扩散,其灵敏度大于BRARAF野型细胞线.C-32497抑制了MAPK/MEK在人类乳腺瘤中的磷酸反应(A375/A)和红外癌(COLO-205),其IC50值分别为78 NM和60 NM.在活性中,它显示在COLO-205毫克XINGNAFT老鼠模型中依赖剂量的抗振动活度活动.
上下游产品
3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanoic acid 3-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yloxy)-benzenamine 4-chlorophenyl 5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-ylcarbamate methyl 3,3,3-trifluoro-2,2-dimethylpropanoate1-[3-(6,7-dimethoxy-quinazolin-4-yloxy)-phenyl]-3-[5-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimethylethyl)isoxazol-3-yl]urea hydr°Chloride合成工艺路线路线简述
- 合成目标产物 Cep-32496 (Free Base) 主要起始原料 3-[(6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinyl)Oxy]Aniline And [5-(2,2,2-Trifluoro-1,1-Dimethyl-Ethyl)-Isoxazol-3-Yl]-Carbamic Acid Phenyl Ester
- (文献来源)合成步骤主要原料 3-[(6,7-Dimethoxy-4-Quinazolinyl)Oxy]Aniline 和 [5-(2,2,2-Trifluoro-1,1-Dimethyl-Ethyl)-Isoxazol-3-Yl]-Carbamic Acid Phenyl Ester
📜4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉置于4-二甲氨基吡啶,Caesium Carbonate体系中,用 四氢呋喃 用作溶剂,化学反应 63.5H,反应生成Cep-32496抑制剂
参考文献:1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)脲的鉴定盐酸盐(cep-32496),一种v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物b1(braf)v600E的强效且口服有效的抑制剂.
标题:1-(3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)异恶唑-3-基)脲的鉴定盐酸盐(cep-32496),一种v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物b1(braf)v600E的强效且口服有效的抑制剂.
摘要:Ras / Raf / Mek / Erk丝裂原活化蛋白激酶(mapk)信号通路在调节细胞生长,分化和存活中起着核心作用.突变braf V600E的表达导致mapk途径的组成性激活,这可能导致细胞生长不受控制.在本文中,我们描述了围绕一系列由喹唑啉衍生的braf V600E抑制剂的sar优化运动.特别地,描述了用氟化烷基部分对代谢敏感的叔丁基进行生物等位取代.这项工作直接导致了临床候选化合物40(cep-32496)的鉴定.化合物40对几种braf V600E表现出高效力表达突变型braf V600E的肿瘤细胞系与含有野生型braf的肿瘤细胞系相比,具有依赖性的细胞系和选择性的细胞毒性.化合物40在多个临床前物种中也表现出出色的pk分布.另外,以30和100Mg / Kg Bid给药时,在14天依赖braf V600E的人colo-205肿瘤异种移植小鼠模型中观测到显着的口服功效.
Doi:10.1021/jm2009925
海关参考信息
- 2905110000-甲醇
2907210001-间苯二酚
2912110000-甲醛
2903399090-其他无环烃卤化衍生物 - 💡 提示：海关信息按照顺序优先匹配，如需确认的海关信息，请参考相关资料。
- 详情请参考：📖 海关编码查询和海关进出口税则
专利信息
专利号:US-2025289827-A1
优先权日:2022-12-02
标 题:Morphic forms of a mutant braf degrader and methods of manufacture thereof
发明人：YU ROBERT T; HE MINSHENG; SCHNADERBECK MATTHEW J; KREGER BRIDGET; POLLOCK ROY MACFARLANE; JIANG SIYI; LI MEIQI; CHEN BOLU; LU JIANNAN
权利人:C4 THERAPEUTICS INC
摘要:Advantageous isolated morphic forms of (3R)-3-[6-[2-cyano-3-[[ethyl(methyl)sulfamoyl]amino]-6-fluorophenoxy]-4-oxoquinazolin-3-yl]-8-[2-[1-[3-(2,4-dioxo-1,3-diazinan-1-yl)-5-fluoro-1-methylindazol-6-yl]-4-hydroxypiperidin-4-yl]acetyl]-1-oxa-8-azaspiro[4.5]decane (Compound 1), which is a mutant BRAF degrader, and methods to prepare Compound 1 morphic forms for therapeutic applications are provided in the invention. The invention also provides improved methods for the synthesis of Compound 1, new pharmaceutical compositions comprising Compound 1, and new uses of Compound 1.
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📌 第三方产品分析报告
主要参考文献
1: James J, Ruggeri B, Armstrong RC, Rowbottom MW, Jones-Bolin S, Gunawardane RN, Dobrzanski P, Gardner MF, Zhao H, Cramer MD, Hunter K, Nepomuceno RR, Cheng M, Gitnick D, Yazdanian M, Insko DE, Ator MA, Apuy JL, Faraoni R, Dorsey BD, Williams M, Bhagwat SS, Holladay MW. CEP-32496: a novel orally active BRAF(V600E) inhibitor with selective cellular and in vivo antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):930-41. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-11-0645. Epub 2012 Feb 7.
合成参考文献
参考文献:10.1124/mol.119.115964
摘要:Lee TD, Lee OW, Brimacombe KR, Chen L, Guha R, Lusvarghi S, Tebase BG, Klumpp-Thomas C, Robey RW, Ambudkar SV, Shen M, Gottesman MM, Hall MD. A High-Throughput Screen of a Library of Therapeutics Identifies Cytotoxic Substrates of P-glycoprotein. Molecular Pharmacology. 2019 Nov;96(5):629–40. doi: 10.1124/mol.119.115964.
参考文献:10.1158/1535-7163.mct-11-0645
摘要:James J, Ruggeri B, Armstrong RC, Rowbottom MW, Jones-Bolin S, Gunawardane RN, Dobrzanski P, Gardner MF, Zhao H, Cramer MD, Hunter K, Nepomuceno RR, Cheng M, Gitnick D, Yazdanian M, Insko DE, Ator MA, Apuy JL, Faraoni R, Dorsey BD, Williams M, Bhagwat SS, Holladay MW. CEP-32496: a novel orally active BRAF(V600E) inhibitor with selective cellular and in vivo antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2012 Apr;11(4):930–41. doi: 10.1158/1535-7163.mct-11-0645.
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