CAS: 1260251-31-7; (2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-((3S,3'S,5R,5'R)-5,5'-((6,6'-Difluoro-1H,1'H-[2,2'-Biindole]-3,3'-Diyl)Bis(Methylene))Bis(3-Hydroxypyrrolidine-5,1-Diyl))Bis(1-Oxobutane-2,1-Diyl))Bis(2-(Methylamino)Propanamide)
该化合物是用于治疗血癌的新颖的泛BTK抑制器,其主要优势包括:对BTK的强烈抑制,这对B细胞恶性病的存活和扩散至关重要,以及有利于安全,减少目标效应. Birinapant的选择性和克服BTK突变的能力使它成为复发性或耐药性疾病患者的有希望的治疗选择.
- 英文名称(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-((3S,3'S,5R,5'R)-5,5'-((6,6'-Difluoro-1H,1'H-[2,2'-Biindole]-3,3'-Diyl)Bis(Methylene))Bis(3-Hydroxypyrrolidine-5,1-Diyl))Bis(1-Oxobutane-2,1-Diyl))Bis(2-(Methylamino)Propanamide)
- 中文名称比瑞那帕
- IUPAC名称(2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-((3S,3'S,5R,5'R)-((6,6'-difluoro-1H,1'H-[2,2'-biindole]-3,3'-diyl)bis(methylene))bis(3-hydroxypyrrolidine-5,1-diyl))bis(1-oxobutane-1,2-diyl))bis(2-(methylamino)propanamide)
- CAS编号1260251-31-7
- MFCD编号:MFCD25976869
- FDA UNII编号:6O4Z07B57R
- 分子式:C42H56F2N8O6分子量:806.96
- 产品CID: 390952
- 产品分类生物化工 → 抑制剂 → 细胞凋亡(Apoptosis)
物理性质
- 熔点>245°C (分解)
- 沸点1090.5±65.0 °C(预测)
- 密度1.320±0.06(20.0000°C)
- pKa:13.99±0.46(预测)
- LogP:3.3
- 溶解性Chloroform (Slightly), DMSO (Slightly), Methanol (Slightly)
- 外观形态白色至类白色固体
- 储存条件-20°C 冷藏
- 产品应用该化合物是SMAC的乳酸抑制剂,其有效针对CIAP1(KD < 1 NM),对XIAP1 (KD=45 NMM)的活动较弱;它处于第二阶段临床调查阶段,在抗TRIL的SUM190细胞(IC50~300 NM)(抗TRAIL的 SUM 190细胞中诱发聚虫病(IC 50~300 NM)并增强TRIIL敏感苏UM149细胞中由TRAILS引起的吸食性;BIRINAPANT促进CIAP-1,CASPASE活化,PARP裂变和NF-NF-1B活化的迅速降解;它与TNFΑ(K-Α)结合,显示在体外抗熔膜瘤活性很强,大大抑制人类血膜细胞细胞线WTH202,WM793B,W MM1366和WM164(IC50/1.8,2.5,7.9和9 NM,但两者均无效),而光是两种物剂.
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acetic acid 3S-{5R-(3'-{4S-acetoxy-1-[2S-(2S-methylaminopropionylamino)butyryl]pyrrolidin-2R-ylmethyl}-6,6'-difluoro-1H,1'H-[2,2']biindol-3-ylmethyl)-1-[2S-(2S-methylaminopropionylamino)butyryl]pyrrolidin}-3-yl ester (2S,4R)-4-(tert-butyldimethylsilyloxy)-2-(6-fluoro-1H-indole-3-carbonyl)pyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester (2S,4R)-2-(6-fluoro-1H-indol-3-carbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylic acid benzyl ester [2S-(6-fluoro-1H-indole-3-carbonyl)-4S-(4'-nitrobenzoyloxy)pyrrolidin-1-yl]carboxylic acid benzyl ester合成工艺路线路线简述
📜N-Cbz-羟脯氨酸甲酯置于n-甲基吗啉,咪唑,4-二甲氨基吡啶,锂硼氢,偶氮二甲酸二异丙酯,四丁基氟化铵,四丁基氯化铵,氢溴酸,Palladium Diacetate,Sodium Hydride,二异丁基氢化铝,碳酸氢钠,Potassium Carbonate,溶剂黄146,三乙胺,三苯基膦,三氟乙酸,2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌,N-[(Dimethylamino)-3-Oxo-1H-1,2,3-Triazolo[4,5-B]Pyridin-1-Yl-Methylene]-N-Methylmethanaminium Hexafluorophosphate,Sodium Hydroxide,对硝基苯甲酸体系中,用 四氢呋喃,N-甲基吡咯烷酮,甲醇,二氯甲烷,水 用作溶剂,化学反应 119.0H,反应生成比瑞那帕
参考文献:Birinapant的工艺开发与合成:关键吲哚中间体的大规模制备和酸介导的二聚化
标题:Birinapant的工艺开发与合成:关键吲哚中间体的大规模制备和酸介导的二聚化
摘要:Birinapant / Tl32711(1)是细胞凋亡抑制剂(iap)蛋白家族的新型二价拮抗剂,目前正在临床开发中,用于治疗癌症和乙型肝炎病毒(hbv)感染.在本报告中,我们对用于支持我们正在进行的临床研究的1种原料药的合成进行了详细说明.在此过程中的关键转换包括以酰基一个可扩展的,高产路线的吲哚的发展14以及吲哚两步二聚化/氧化19即得到biindole 21在非常好的收率和纯度(70%产率,2步;通过HPLC分析,纯度＞ 95面积%.另外,部分脱氟为21在除去氢介导的苄氧羰基(cbz)保护基之后观测到该反应,该保护基通过使用hbr / Hoac用于该转化而消除.使用可商购的氨基酸衍生物提供了相关杂质,证明其在后续步骤中难以清除.因此,限定用于这些试剂中的杂质规格是提供关键1种> 99面积%的化学纯度的药物物质.通过此过程,我们已经成功地以大于500克的规模多次制备了1种原料药,以支持我们的临床开发计划.
Doi:10.1021/acs.Oprd.5B00390
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📌 第三方产品分析报告
主要参考文献
1: Elsawy MA, Tikhonova IG, Martin SL, Walker B. Smac-derived Aza-peptide As an Aminopeptidase-resistant XIAP BIR3 Antagonist. Protein Pept Lett. 2015 Jun 21. [Epub ahead of print] doi: 10.1073/pnas.1502400112. Epub 2015 Apr 20.
3: Papaevangelou E, Almeida GS, Jamin Y, Robinson SP, deSouza NM. Diffusion-weighted MRI for imaging cell death after cytotoxic or apoptosis-inducing therapy. Br J Cancer. 2015 Apr 28;112(9):1471-9. doi: 10.1038/bjc.2015.134. Epub 2015 Apr 16.
4: Brady SW, Zhang J, Tsai MH, Yu D. PI3K-independent mTOR activation promotes lapatinib resistance and IAP expression that can be effectively reversed by mTOR and Hsp90 inhibition. Cancer Biol Ther. 2015;16(3):402-11. doi: 10.1080/15384047.2014.1002693. doi: 10.1002/lary.25056. Epub 2014 Nov 28.
合成参考文献
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摘要:Srivastava AK, Jaganathan S, Stephen L, Hollingshead MG, Layhee A, Damour E, Govindharajulu JP, Donohue J, Esposito D, Mapes JP, Kinders RJ, Takebe N, Tomaszewski JE, Kummar S, Doroshow JH, Parchment RE. Effect of a Smac Mimetic (TL32711, Birinapant) on the Apoptotic Program and Apoptosis Biomarkers Examined with Validated Multiplex Immunoassays Fit for Clinical Use. Clin Cancer Res. 2016 Feb 15;22(4):1000–10.
参考文献:10.1038/s41420-019-0155-9|10.1038/s41420-019-0183-5
摘要:da Hora CC, Pinkham K, Carvalho L, Zinter M, Tabet E, Nakano I, Tannous BA, Badr CE. Erratum: Author Correction: Sustained NF-κB-STAT3 signaling promotes resistance to Smac mimetics in Glioma stem-like cells but creates a vulnerability to EZH2 inhibition. Cell Death Discov. 2019;5():103.
参考文献:10.1038/s41375-020-01011-5
摘要:Adnan Awad S, Dufva O, Ianevski A, Ghimire B, Koski J, Maliniemi P, Thomson D, Schreiber A, Heckman CA, Koskenvesa P, Korhonen M, Porkka K, Branford S, Aittokallio T, Kankainen M, Mustjoki S. RUNX1 mutations in blast-phase chronic myeloid leukemia associate with distinct phenotypes, transcriptional profiles, and drug responses. Leukemia. 2020 Aug 11;35(4):1087–99. doi: 10.1038/s41375-020-01011-5.
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