前言达比加群酯为达比加群的前体药物,是由德国勃林格殷格翰制药公司研制的口服凝血酶抑制剂,2008年3月在欧洲获批,这是继华法林之后五十多年来上市的首个新类别口服抗凝血药物,是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展,具有里程碑意义.目前有多篇专利及文献报道达比加群酯的合成方法,其中很多合成路线都用到了名称为3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯的关键中间体.制备方法1,3-[3-氨基-4-甲氨基-N-(此啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯的制备在反应釜中加入起始原料3-[3-硝基-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基]丙酸乙酯(18.60kg,50mol),无水乙醇100L和硼氢化钠(2.36kg,62.50mol),碘单质(1.19kg,4.69mol).搅拌,升温至65℃反应2h,检测到反应原料消失.反应液减压浓缩至固体,固体中加入20L纯化水,并用NaOH将水溶液的pH值调至8-9,二氯甲烷萃取.将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏得到固体16.4kg,并用甲醇/水溶液重结晶后得到式III中间体纯品15.9kg,收率93%,纯度99%,3-氨基-N-(3-羟丙基)-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺未检出.2,3-{3-[2-(4-氰基苯氨基)乙酰氨基]-4-甲氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基}丙酸乙酯的制备在反应釜中加入N-(4-氰基苯基)甘氨酸(5.28kg,30mol),四氢呋喃120L溶解,降温至0-10℃,加入EDCI缩合剂(6.90kg,36mol),加入HOBt活化剂(4.86kg,36mol)和三乙胺(90.90kg,90mol),搅拌30分钟.缓慢升温至20-25℃,加入式III中间体(10.26kg,30mol),搅拌反应6小时.检测到反应原料式III中间体消失,将反应液浓缩至干.将残留物用二氯甲烷溶解,并先后用0.1mol/L稀盐酸,0.1mol/L氢氧化钠和纯化水洗涤.将有机层用无水硫酸钠干燥后,减压蒸馏得到式IV中间体纯品固体12.65kg,收率84.33%,纯度98%.3,3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯的制备在反应釜中加入式IV中间体(10kg,20mol),冰醋酸60L搅拌,升温至110℃反应2h,检测到反应原料消失.反应液减压浓缩至浆状,中加入10L纯化水,并用NaOH将水溶液的pH值调至8-9后抽滤,滤饼用纯化水清洗三次,干燥后得到式I中间体3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯纯品固体8.88kg,收率92%,纯度98%.
产品链接 CAS No. 211915-84-3