概览比卡鲁胺(Bicalutamide),化学名称为N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺.是英国AsrtaZenenca公司开发研制的一种非甾体类抗雄激素药,1995年在英国首次上市,应用于前列腺癌,胰腺癌,乳腺癌等顽症的预防和治疗,具有良好的耐受性,服用后无任何的甾体活性效应,没有明显血管和代谢方面的副作用,因而受到人们的广泛关注.4-氯-2-三氟甲基苯腈(1)是合成比卡鲁胺的重要中间体.此外,因其具有多个反应位点,在医药化工中间体的制备种广泛应用.4-氯-2-三氟甲基苯甲腈英文名称:4-Chloro-2-(trifluoromethyl)benzonitrile,CAS号:320-41-2,分子式:C8H3ClF3N,分子量:205.564.制备4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成方法较多,主要有:1)以3-三氟甲基乙酸苯胺为原料,经过溴代,水解脱保护基,氰化反应得到4-氯-2-三氟甲基苯腈:2)以邻三氟甲基溴苯为原料,经过硝化,还原,氰化反应得到4-氯-2-三氟甲基苯腈:3)以2-三氟甲基苯胺为原料,经过溴代,重氮化,氰化反应,氨解4步反应制得4-氯-2-三氟甲基苯腈.以上3种方法的缺点在于都使用剧毒品氰化亚铜,操作较危险,产生大量废水,影响环境.不利于工业化生产.本文以3-三氟甲基氯苯为原料的合成工艺,此路线利用了溴化试剂,格式试剂,甲酰化试剂等,避免了使用铁粉和氰化亚铜,操作更安全环保.该路线原料易得,条件温和,操作简单,收率高,环境友好,适合工业化生产.4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成反应式如下图:4-氯-2-三氟甲基苯腈的合成反应式实验操作:4-氯-2-三氟甲基溴苯(2)的合成在装有机械搅拌,温度计的250mL三口瓶中加入309(0．183mol)4-氯-2-三氟甲苯,19mL(0．28mL)浓硫酸,冰浴下滴入21mL(0．366mol)冰乙酸,升温至50℃,将36．69(0．128mol)二溴海因在0．5h内分批加入到三口瓶中,反应6h.冷却后,将反应液倒入200g碎冰中,加入65mL饱和亚硫酸钠,搅拌10min,分液,二氯甲烷萃取3次．有机相用饱和碳酸氢钠溶液,水洗至中性,无水硫酸钠干燥.蒸出二氯甲烷,所得粗产品进行减压蒸馏．收集73～76℃馏分,得35．9g(0．148mol)无色液体,收率81％.4-氯-2-三氟甲基苯甲醛(3)的合成氮气保护下,在装有温度计,恒压滴液漏斗和磁子的干燥三口瓶中加入3．85g(0．160mol)镁粉,0．08g(0．005mmol)碘,15mL新蒸馏的四氢呋喃.将30g(0．123mol)4-氯-2-三氟甲基溴苯溶于35mL新蒸馏的四氢呋喃中.用恒压滴液漏斗滴入到三口瓶中约10mL.3～5min后,反应液黄褐色褪去,温度上升,反应引发,冰浴冷却,滴入剩余的4-氯-2-三氟甲基溴苯溶液.滴毕,室温反应2h．得到格式试剂.格氏试剂用冰水冷却至15℃,滴入13．47g(0．185mol)Ⅳ,Ⅳ-二甲基甲酰胺,室温反应2h后,加入55mL6mol／L的盐酸,反应0．5h时,二氯甲烷萃取．无水硫酸钠干燥,蒸出二氯甲烷,得到22．23g(0．116mol)棕色液体,收率94．1％.4-氯-2-三氟甲基苯腈(4)的合成在三口瓶中加入19．2g(0．1mol)4-氯-2-三氟甲基苯甲醛,9．9g(0．12mol)乙酸钠,50mL水和50mL二氯甲烷,搅拌下,加入8．4g(0．12mol)盐酸羟胺．室温反应12h,加入饱和碳酸氢钠至pH=7～8,二氯甲烷提取3次,无水硫酸钠干燥,过滤,滴入14．5mL(02mol)二氯亚砜,回流12h,冷却,加入70mL水,二氯甲烷萃取3次,有机相用饱和碳酸氢钠,水洗至中性,无水硫酸钠干燥,蒸出二氯甲烷,粗产品用石油醚(b．p．30℃)重结晶,得到14．18g(0．75mol)棕色固体,收率75％.结果与讨论酸的用量对溴化反应的影响溴化反应常用溴素或溴化氢作为溴源.并较大过量,增加成本,污染环境,个别反应还需在氮气保护下进行.另外,溴素和溴化氢不易保存,有剧毒,腐蚀性大,不适合工业生产.
产品链接 CAS No. 320-41-2