概览格列齐特由法国SERVIER公司开发,最早于1972年在法国上市,是第二代磺酰脲类口服降糖药,商品名为达美康,甲磺吡脲,主要用于成年后发病单用饮食和运动控制无效的,且无酮症倾向的轻,中II型糖尿病,还能改善糖尿病人眼底病变以及代谢,血管功能的紊乱.N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为格列齐特制备的关键中间体,本文详述N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的制备工艺.制备本文以价格低廉易得的1,2-环戊烷邻二甲酸酐为原料,与80％水合肼缩合得到N-氨基-1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺,然后经硼氢化钠及三氯化铝还原得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐,其合成反应式如下图:N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的合成反应式实验操作:N-氨基-1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺的合成7g(0.05mol)1,2-环戊烷邻二甲酸酐溶于40mL的DMF,在50℃下搅拌并于10min内连续滴加3.3mL(0.055mol)80%水合肼,滴加完毕升温至80℃,搅拌反应5h,气相检测1,2-环戊烷邻二甲酸酐反应完毕.体系停止加热,降至室温,旋蒸得到粗产物.HPLC纯度89%.甲醇重结晶,得到6.5gN-氨基-1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺白色晶体,HPLC纯度99.6%,目的产物收率84.4%.N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐的合成0℃下,12.5g(0.095mol)AlCl3溶于50mL无水THF,再将THF溶液升温至50℃,然后再向THF溶液中添加6g(0.11mol)KBH,搅拌下加入7.52g(0.0488mol)N-氨基-1,2-环戊烷邻二甲酰亚胺.回流搅拌,反应7h后将反应物在45℃下旋蒸浓缩,再用1mol/L的NaOH溶液调节pH至12.混合物用乙酸乙酯萃取(30mLx3),萃取液用1mol/L的HCl调节pH至2.5,旋蒸浓缩得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐粗产物,HPLC纯度85%,乙腈重结晶得到N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐105.01g(0.0398mol),HPLC纯度99.8%,目的产物N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐得率81.56%.结构确证:1HNMR(CDCI500MHz):3.55~3.65(m,1H),2.9~3.05(m,2H),2.5~2.63(m,2H),2.25~2.31(m,1H),1.4~1.9(m,6H),1.15~1.24(t,2H).
产品链接 CAS No. 58108-05-7