概览: 拉帕替尼(Lapatinib,Chart1)是葛兰素史克公司研发制造的抗癌药物,于2007年3月13日由美国食品药物管理局所核准上市,商品名为泰克泊.拉帕替尼是一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂,能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性[1,2],广泛用作治疗乳腺癌的二线药物[3,4].其作用机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点,阻止肿瘤细胞磷酸化和激活,通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号[6,7].N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺[8]是合成拉帕替尼的重要中间体.文献方法[9]以2-氨基苄腈为原料,碘代得到2-氨基-5-碘苄腈,再与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF·DMA)缩合制得N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒.减压蒸除过量的DMF·DMA,加入冰乙酸和3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺进行Dimroth重排得1,收率69.6%.此方法在合成过程中使用氯化碘和水合肼,对环境污染较大,收率相对较低.N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺合成在三颈瓶中加入2105.2g(400mmol),乙酸甲脒83.2g(800mmol),丙三醇1L,搅拌下加热至120℃使固体全部溶解,于150℃反应2h.冷却至室温,搅拌下倾入1%氨水(1L)中,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得灰白色固体3107.3g,收率99.0%;在三颈瓶中加入320g(74mmol),搅拌下缓慢加入S0Cl2350mL和DMF3.5mL,回流反应2h.加入二氯甲烷200mL,常压蒸除过量S0Cl2,剩余物再加二氯甲烷50L,减压浓缩至干,用乙酸乙酯重结品得黄色针状固体420.1g,收率94.4%;在三颈瓶中依次加入417.28g(59mmol),2-氯4-氨基苯酚9.48g(65mmol),异丙醇50mL,搅拌下回流反应2h[TLC跟踪,展开剂:(石油醚):(乙酸乙酯)=1:1,下同门.冷却至室温,析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,干燥得黄绿色固体521.9g,收率92.6%;在三颈瓶中依次加入511.9g(30mmol),丙酮250mL,间氟氯苄5.2g(36mmol),碳酸钾24.8g(180mmol),18-冠-60.79g(3mmol)和KI0.49g(3mol),搅拌下于35℃反应12h(1LC跟踪).冷却至室温,过滤,滤饼用水充分洗涤,干燥得灰白色固体,用乙酸乙酯重结晶得黄色固体N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺113.6g,收率90.1%.该方法原料便宜易得,合成操作简便,收率较高,对环境污染小.图二 N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺的合成
产品链接 CAS No. 231278-20-9