概览4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是合成头孢托仑匹酯(Cefditorenpivoxil)的关键中间体.头孢妥仑匹酯有日本明治制果公司研制,于1994年以Meiact的商品名在日本上市.头孢妥仑匹酯对革兰阳性菌及革兰阴性菌具有广泛抗菌谱.4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,中文别名:4-甲基-5-噻唑羧酸乙酯,英文名称:Ethyl4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate,CAS号:20582-55-2,分子式:C7H9NO2S,分子量:171.217,密度:1.198g/cm3,沸点:239.1ºCat760mmHg,为白色至淡黄色晶体粉末.制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成路线主要分为两大类:(1)以2-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料,在乙醇中和硫脲进行反应,生成2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,然后进行重氮化反应得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯.该路线收率不高(55%～70%),在进行重氮化时操作复杂,同时使用了含磷化合物,产生大量废液,环保处理难度大,成本高,难于工业化生产.(2)以是将二硫化碳和氨气首先反应生成氨基甲磺酸盐,然后和2-氯乙酰乙酸乙酯反应,生成含硫中间体,最后用双氧水氧化含硫中间体得到4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,该路线步骤较长,使用到易燃易爆的氨气和二硫化碳,在双氧水氧化过程中容易生成一些含硫的副产物,味道十分难闻,对环境不友好,工业化难度较大.因此,研究开发4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的环境友好合成工艺,具有较大的经济和社会效益.在综合文献报道方法的基础上,我们设计了以2-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的新工艺,其主要特点为:(1)采用硫氰酸铵与2-氯乙酰乙酸乙酯一步缩合反应来制备4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,避免了传统工艺中的重氮化反应和多步骤反应带来的收率低,操作复杂,废液量大的问题;(2)实现了无溶剂反应,大大简化了溶剂回收,处理流程,降低了成本.具体合成路线如下:4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备反应式图实验部分1仪器和试剂仪器:熔点用SGWX-4显微熔点仪测定,温度未经校正.核磁共振氢谱用Varian-300MHz核磁共振仪测定,氘代氯仿作溶剂,四甲基硅烷作内标;质谱用BrukerMicrOTOFII型质谱仪测定,产品纯度分析用Agilent1100液相色谱系统,搅拌器用D2015W型电动搅拌器.试剂:2-氯乙酰乙酸乙酯,含量99.0%,山东汇海医药化工有限公司;硫氰酸铵,市售分析纯AＲ.2实验方法4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备在带有机械搅拌,温度计的500mL三口烧瓶中,加入164.5g(1.0mol)2-氯乙酰乙酸乙酯,搅拌下分批加入87.5g(1.15mol)硫氰酸铵,缓慢升温至160℃,保温反应5小时,反应完毕后向冷却后的混合物中加入150.0g水,搅拌打浆1小时后抽滤,干燥.得158.0g淡黄色4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯,收率92.3%.结果与讨论合成4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的优化条件经过反复的实验验证,4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的一步法合成工艺有以下两个关键因素:一是2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵的物质的量配料比;二是反应的温度.下面分别进行讨论.2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵物质的量比的影响本实验中采用2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵的无溶剂缩合反应,其中2-氯乙酰乙酸乙酯自身起到溶剂作用,但是由于其是主要的反应物料,且其本身具有很强的催泪性,因此如果采用2-氯乙酰乙酸乙酯过量的物质的量配比,可以预见对反应进程是有利的(液体越多,越趋向于均相反应),但是过量的2-氯乙酰乙酸乙酯给后处理带来了难度,同时直接影响产品的纯度.因此,本实验中采取硫氰酸铵过量的方案,4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的收率随着2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵的物质的量比的减小而增大,但是在物质的量比超过1:1.2后,收率增长不明显,因此,选择物质的量比为1:1.15,此时收率达到92.3%.反应温度的影响本实验中观察到,温度对采用2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵的无溶剂缩合反应影响较大,当温度较低(120℃以下)时,反应较难进行甚至是不反应.当处于较高的反应温度(130℃以上)时,有利于硫氰酸铵分解成为氨气和硫氰酸,对2-氯乙酰乙酸乙酯的2位碳原子进行进攻,以较好的收率得到目标产物,但是由于2-氯乙酰乙酸乙酯是热敏性化合物,在高温下(如180℃,2-氯乙酰乙酸乙酯的常压沸点184℃)长时间受热,将诱发其自身的聚合及分解反应.导致瞬间放热,形成碳化等更加剧烈的反应.得不到目标产物.4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的收率随着反应温度的升高而增大,但是超过170℃后,反应有失控的危险,因此,选择的反应温度为160～170℃,此时收率达到90.8%.三种测定汽油中烯烃方法的应用比较考察.可以看出GB/T11132-2008分析成本较低,样品的适用范围较广,分析结果重复性差.NBSHT0741-2010及ASTMD6839分析效率较高,数据准确度好.结论目前GB/T11132-2008为汽油产品的仲裁方法,但该方法的精密度较差,分析低烯烃的油品误差较大.NBSHT0741-2010分析时间较短,分析成本较低,但在进行色谱峰手动积分时会存在人为误差,建议分析炼油企业中间控制样品,提高分析效率.ASTMD6839虽仪器及分析费用较高,但数据重复性较好,建议分析低烯烃成品车用汽油.
产品链接 CAS No. 20582-55-2