概览: 3-异丁基戊二酸酐是合成普瑞巴林的关键中间体.普瑞巴林是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的S型异构体,是GABA(γ-氨基丁酸)的三位异丁基取代物,由美国Warner-Lambert公司研制开发.辉瑞(Pfizer)公司于2003年3月向欧洲提出上市申请,用于抗神经痛和癫痫的辅助治疗,现已获得批准.
制备方法: (1a)制备3-异丁基戊二酸,取40g氰乙酰胺和25g异戊醛投入到150ml甲苯中回流6小时,减压浓缩至干,剩余物加入盐酸回流48小时,冷却至室温,用甲苯(500ml×2)提取,提取液浓缩至一半体积后冷却结晶,得到50g3-异丁基戊二酸白色晶体,熔点40-42℃;(1b)取35g3-异丁基戊二酸和50ml醋酐投入反应瓶里,回流反应3小时.减压蒸馏,冷却,加入甲基叔丁基醚50ml,搅拌溶解.再减压蒸干甲基叔丁基醚,重复两次,蒸干,得淡黄色油状物,即为3-异丁基戊二酸酐30g,本步收率是86％.应用3-异丁基戊二酸酐可用于制备普瑞巴林,步骤如下:(1)在有机胺的催化下,3-异丁基戊二酸酐与甲醇在有机溶剂A中进行不对称开环反应,制得(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸;具体过程为:氮气保护下,将3-异丁基戊二酸酐(1.50g),甲基叔丁基醚(8mL),1-萘胺(0.8g)置于干燥的反应瓶中.室温下搅拌10分钟后,冷却至20℃,滴加苄基硫醇(1.2g),TLC跟踪至酸酐完全消失.减压回收溶剂,剩余物溶于二氯甲烷(10mL),饱和碳酸钠溶液(2×10mL)萃取.合并萃取液,用2NHCl酸化至pH＝1.0,乙酸乙酯萃取(3×15mL).合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂得无色油状物(2.0g,90％).(2a)在碱A催化下,(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸与叠氮试剂在有机溶剂B中发生Curtius重排反应,然后经一锅法与醇通过有机溶剂B发生加成反应,制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯;本步骤的具体操作为:将(R)-3-(2-(苄基巯基)-2-氧乙基)-5-甲基己酸(2.5g)溶于干燥的甲苯溶液,然后依次加入三乙胺(1.0g),叠氮磷酸二苯酯(2.5g).室温下搅拌30分钟后,反应液加热至110℃.停止释放氮气后,加入苯甲醇(1.14g,10.5mmol)搅拌过夜.反应毕,冷却至室温,反应液依次用含有1.0％NaNO3和1.5％NaHCO3的水溶液(30mL×3)和水(30mL)洗涤,减压回收溶剂得浅黄色油状物(3.3g,94％).(2b)在碱B催化下,(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯在有机溶剂C和双氧水混合溶液中,经水解制得(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸;本步骤的具体操作为:将(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸硫酯(1.50g)和甲醇(40mL)置于250mL三颈瓶中,然后加入0.2N氢氧化锂水溶液和30％双氧水的混合物(1:1,40mL).室温下搅拌,TLC跟踪至反应完全.反应毕,于0℃下加入2N亚硫酸氢钠溶液调节pH到2.0,乙酸乙酯萃取(4×25mL).合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压回收溶剂得黄色油状物(0.80g,83％).(2c)在钯碳催化剂催化下,(S)-S-苯基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸在有机溶剂D中进行氢化反应,制得普瑞巴林;本步骤的具体操作为:将(S)-S-苄基-3-((苄氧羰基氨基)甲基)-5-甲基己酸(0.8g)和甲醇(3mL)置于高压釜中,然后加入10％Pd/C(35mg),通入氢气至8bar.30℃搅拌反应15小时后,加入水并加热至70℃,趁热过滤,减压下浓缩滤液,加入异丙醇结晶,过滤得白色晶体(S)-普瑞巴林(0.5g,80％).
产品链接 CAS No. 185815-59-2