2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚是盐酸沙格雷酯的中间体,盐酸沙格雷酯又名安步乐克,安步乐克(Anplag)片剂2001 年在中国上市,用于治疗慢性动脉闭塞症,属抗血栓药物.用人,家兔及大鼠血小板在体外试验表明,沙格雷酯可抑制胶原,ADP 及肾上腺素引起的凝集反应,还可抑制5-羟色胺引起的血小板凝集反应及血小板内游离钙离子升高.合成方法一种2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚的合成方法,包括如下步骤:(1),首先将间甲氧基溴苄和亚磷酸三乙酯按1 :1—1.2的摩尔比加入到反应容器中搅拌,在140℃下反应7—8小时,反应完全后减压蒸馏,得到3-甲氧基苯基磷酸二乙酯;(2),首先把水杨醛和N,N-二异丙基乙胺投入到反应容器中搅拌,然后搅拌下加入二氯甲烷,搅拌溶解,降温到0℃,滴加氯甲基甲醚,滴加完后在25℃下搅拌反应2小时,然后反应液经洗涤,有机层干燥,过滤,减压浓缩得油状物,即2,2-二甲氧基苯甲醛;上述的水杨醛,N,N-二异丙基乙胺和氯甲基甲醚的摩尔比为1 :1—1.2 :2—2.2;(3),把步骤(1)得到的3-甲氧基苯基磷酸二乙酯和干燥二甲基甲酰胺 加入到反应容器中,然后搅拌下加入18-冠醚-6和甲醇钠,在室温下搅拌5min,再降温到0℃,在0℃下滴加步骤(2)得到的2-二甲氧基苯甲醛和干燥二甲基甲酰胺的溶液,滴加完后在室温下反应1小时,120℃下反应5小时,最后反应液加水淬灭反应,静置分层,萃取,有机层减压浓缩,浓缩液中加入二氯甲烷,搅拌滴加乙酰肼三甲基氯化铵和乙酸,室温下搅拌2小时,加水淬灭,静置分层,有机层洗涤,干燥,减压蒸馏得油状物,即1-(2,2-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯;上述的3-甲氧基苯基磷酸二乙酯,2-二甲氧基苯甲醛,18-冠醚-6,甲醇钠,乙酰肼三甲基氯化铵和乙酸的质量比为1 :0.6—0.7 :0.2—0.4 :0.4—0.5 :0.3—0.5 :1.3—1.5;(4),将步骤(3)制备的1-(2,2-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯连同甲醇加入到反应容器中,然后在搅拌下加入4-甲基苯磺酸吡啶鎓盐,加热回流直到反应完全,然后反应液经减压浓缩,洗涤,萃取,得到的有机层再经洗涤,干燥,重结晶,得1-(2-苯酚)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯;上述的1-(2,2-二甲氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯和4-甲基苯磺酸吡啶鎓盐的质量比为1 :9—10;(5),将步骤(4)制备的1-(2-苯酚)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯连同甲苯,三乙胺和醋酸酐按1 :7.5—8 :0.4—0.5 :0.45—0.45的质量比加入到反应容器中搅拌,加热升温,使温度在60—65℃搅拌反应,反应完毕,冷却,降温至20-25℃,滴加精制水,分层,甲苯层洗涤,干燥,过滤,滤液减压浓缩,得微黄色油状物,即1-(2-乙酰氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯;(6),将步骤(5)制备的1-(2-乙酰氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯连同甲醇按1 :3.9-4的质量比加入到密闭高压釜中,用氢气置换,将压力调至0.3MPa,开始搅拌,加热升温,控制内温在25-40℃反应,反应完成后,反应液冷却降温,使内温在25-30℃,卸压拆釜,反应液过滤,洗涤,减压浓缩得淡黄色油状物,即1-(2-乙酰氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烷;(7),将将步骤(6)制备的1-(2-乙酰氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烷连同甲醇加入到反应容器中搅拌,保持温度在25-35℃向其中滴加精制水,随后保持同样的温度向其中滴加氢氧化钠精制水溶液,滴毕,加热升温保持4土2℃搅拌反应2小时,反应结束,降温使温度在20-25℃,向其中加入甲苯,加毕后保温20-30℃向其中滴加浓盐酸,上层液洗涤,干燥,过滤,滤液洗涤,浓缩,得橙黄油状物,即2-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-苯酚;上述的1-(2-乙酰氧基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-乙烷,甲醇,精制水,NaOH精制水溶液,甲苯和浓盐酸的质量比为1 :1.75—1.8 :3.5—4 :1—1.1 :1.7—1.8 :0.75—0.8.所述的步骤(2)中洗涤的具体步骤是先盐水洗涤3次,0.1mol/L盐酸再洗涤3次;所述的步骤(3)中洗涤的具体步骤是先盐水洗涤3次,,碳酸钠水溶液再洗涤3次;所述的步骤(4)中反应液减压浓缩后采用盐水洗涤,步骤(4)中有机层采用水洗涤;所述的步骤(5)中甲苯层用小苏打溶液和氯化钠溶液洗涤;所述的步骤(6)中反应液用甲醇洗涤;所述的步骤(7)中上层液用5%NaHCO3 ,NaCl精制水溶液洗涤,滤液用甲苯洗涤.
产品链接 CAS No. 167145-13-3