手性吡唑化合物作为一类重要的医药中间体,其独特的结构和广泛的生物活性使得这类化合物在新药开发中占据重要的位置.上市的小分子药物,比如鲁索利替尼,MK-0893,以及泽布替尼等均含有手性吡唑骨架单元.基于已报道的合成手性吡唑化合物的方法,主要是通过烯烃化合物和吡唑化合物在催化剂的作用下发生不对称还原氢胺化反应来制备.
然而,传统的合成方法受限于原料的获取难度和种类的局限性,特别是在含有联烯和1,3-二烯结构的化合物制备上,极大地限制了手性吡唑衍生物的发展空间.此外,由于吡唑衍生物亲核能力弱,其N-不对称烷基化反应至今尚无成功先例.为解决这些问题,该方法提供了一个全新的视角.
基于上述背景,本文介绍了一种高化学,区域和对映选择性合成手性1,4-二烯基吡唑化合物的方法,该方法采用不对称催化烯丙基化策略.具体而言,是在铱催化剂的催化作用下,利用外消旋的1,4-二烯基烯丙基醇和吡唑衍生物发生取代反应,高效制备了一系列手性的1,4-二烯基吡唑化合物.本方法使用容易制备的1,4-二烯基醇和商业可得的吡唑衍生物作为反应原料,不仅解决了手性吡唑衍生物合成中原料难获取的问题,还显著提高了合成的效率.
具体的反应路线是在氩气保护环境下,将铱催化剂,手性配体L和二氯甲烷溶剂加入封管中,室温下搅拌5分钟后,再加入1,4-二烯基烯丙基醇,吡唑衍生物和添加剂Yb(OTf)3,随后在0℃下进行反应2h,最终通过淬灭和纯化得到目标产物,这是一种创新的合成手性1,4-二烯基吡唑化合物工厂生产的新手段.