手性(S)-3-(B℃-氨基)-4-苯基丁酸是药物合成的重要中间体.有文献报道可以以烯丙基芳香化合物与巴豆醛为起始原料,经过交叉复分解反应,不对称共轭加成反应和氧化反应等连续反应一锅法合成手性N-B℃-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑.手性N-B℃-3-芳基甲基-5-氧代异噁唑经高压氢化后直接制得手性N-B℃-3-氨基-4-芳基-丁酸.
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烯丙基苯(1.18g,10mmol),巴豆醛(1.4g,2mmol)和Grubbs二代催化剂(9mg,0.01mol,0.1mol%)溶于二氯甲烷(20mL),反应液回流12小时后冷至0℃;依次加入氮原子为B℃保护的羟胺(1.59g,12mmol),R构型的氧为三甲基硅烷保护的α,α-二苯基脯氨醇(330mg,1mmol,10mol%)和对硝基苯甲酸(160mg,1mmol,10mol%),反应混合物在0℃搅拌15小时.移除溶剂二氯甲烷;
乙腈(10mL),NaH 2 PO 4 水溶液(240mgNaH 2 PO 4 ,5ml水)和H2O2(35W%水溶液,1.4ml,14mmol)加入以上残留物;
在10℃,NaClO 2 的水溶液(1.27gNaClO 2 ,14mmol,14ml水)滴加入以上反应液.3小时后加入二氯甲烷(20ml)稀释反应液,有机相用饱和碳酸氢钠(5ml)和饱和氯化钠(5ml)各洗一次后无水硫酸钠干燥.过滤,浓缩后柱层析(PE/EtOAc,5:1-3:1)得到(R)-N-B℃-3-苄基-5-羟基异噁唑(1.98g,71%yield),92%ee.
(R)-N-B℃-3-苄基-5-羟基异噁唑(1.98g,7.1mmol,92%ee)溶于甲醇(50mL),加入Pd/C(20%w/w,550mg)后在90atm下氢化24小时.过滤,浓缩后得到(S)-3-(B℃-氨基)-4-苯基丁酸(1.93g,92%ee),总产率69%.
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