2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯

在氮气氛下向1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐1(6.0g,20.2mmol),脲(2.54g,42.42mmol)在MeOH(100ml)中的0℃溶液中添加NaOMe(6.14g,113.7mmol).所得混合物在60℃下搅拌20小时.反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩,残余物通过柱色谱(硅胶,二氯甲烷/甲醇＝10:1)提纯,从而提供所需化合物2(2.2g,42%).LRMS(M+H+)m/z:计算值258.29;实际值258.30.
中间体2(2.2g,8.56mmol)在P℃l 3 (25ml)中的溶液在100℃下搅拌2小时.反应混合物冷却至室温,并缓慢倒入冰水(50mL)中,之后用DCM(3x50mL)提取.合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩,残余物通过柱色谱(硅胶,二氯甲烷/甲醇＝10:1)提纯,从而提供所需化合物3(830mg,33%).LRMS(M+H+)m/z:计算值295.18;实际值295.20.
向中间体3(700mg,2.39mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的0℃溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(1.02g,7.71mmol),所得溶液在100℃下搅拌6小时.反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩,残余物用MeOH(10mL)溶解,所得混合物在70℃下搅拌1小时.其随后冷却至室温,并在减压下浓缩.所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯,从而提供作为固体的所需产物4(270mg,55%).LRMS(M+H+)m/z:计算值205.06;实际值205.14.
向中间体4(270mg,1.33mmol)在DCM(30mL)中的0℃溶液中添加(B℃) 2 O(348mg,1.6mmol)和TEA(200mg,2.0mmol).所得溶液在室温下搅拌16小时.其随后用水(30mL)和DCM(30mL)稀释,分离层,水相用DCM(30mLx2)提取.合并的有机层用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥.Na2SO4通过过滤去除,挥发物在减压下去除.所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯,从而提供产物5即2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(300mg,74%).LRMS(M+H+)m/z:计算值305.17;实际值305.24.
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