4-环己基-3-三氟甲基苯甲酸是一种有机中间体,可用于制备化合物N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯.N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯是合成药学上活性化合物1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基-苄基(benxyl)}-氮杂环丁烷-3-羧酸(“化合物A”)的中间体.化合物A是可用于治疗免疫疾病例如多发性硬化的鞘氨醇-1-磷酸酯(“S1P”)调节剂.
📄 详细内容
合成1-环己-1-烯基-2-三氟甲基-苯
将溶于200mlTHF的异丙基氯化镁-LiCl络合物(1.3M)在氩气中室温下置于干式反应器并冷却至IT＝5-10℃.然后在1小时(h)内加入27.5ml2-溴三氟甲苯,保持IT在5-10℃.所得混合物在IT＝5-10℃下搅拌1小时.随后,通过蒸馏出THF且同时加入120ml庚烷进行从THF到庚烷的溶剂替换,保持反应体积不变.在1小时内向所得混悬液加入23.1ml环己酮,保持IT于15-25℃.所得乳液在IT＝15-25℃下搅拌1-2小时.结束后,通过在IT＝20-30℃下加入147gH 2 SO 4 10%来淬灭反应.分离所述相,用14.2ml庚烷萃取水相且用13.5ml水洗涤合并的有机相.有机相浓缩至120ml体积并在1小时内加入42.1gH 2 SO 4 90%,保持IT于20-25℃.高速搅拌所得混合物,直到化合物III向化合物IV的转变完成.然后分离所述相,用10ml庚烷萃取硫酸相.向合并的有机相加入1.46g乙酸钠,1g硅胶,1g炭和1ml水.所得混合物在覆盖有cellfl℃k的吸滤器上过滤且蒸发滤液至干燥,产生35.4g1-环己-1-烯基-2-三氟甲基-苯,其不需进一步纯化即被用于合成1-环己基-2-三氟甲基-苯 1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.5-1.7(4H,m),2.1-2.2(4H,m),5.51(1H,m),7.29(1H,d),7.44(1H,t),7.59(1H,t),7.68(1H,d)MS:(ES-):226(M+).
合成1-环己基-2-三氟甲基-苯
在氢化反应器中,将8.45g1-环己基-2-三氟甲基-苯溶于42ml甲醇.加入1.33g水湿润钯碳10%,且用氢气在IT＝40℃和1-5Bar下氢化反应混合物直到停止吸氢.在Hyflo上过滤后,蒸发滤液至干燥并脱气.加入庚烷(40ml)且再次蒸发混合物至干燥并脱气.由此产生7.64g轻微混浊黄色油状的1-环己基-2-三氟甲基-苯,其不需进一步纯化即被用于合成4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯. 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.35-1.9(10H,m),2.85-3(1h,m)7.2-7.3(1H,m)7.4-7.5(2h,m),7.55–7.65(1H,m).
合成4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯
在20-25℃下将1-环己基-2-三氟甲基-苯(38.8g)溶于126.4三氟乙酸.然后,将溶液冷却至IT＝0-5℃并加入17.19gH 2 SO 4 (ca96%).在IT＝0-5℃下于1-2小时内向所得橙色混悬液分6份加入26.73g1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲.最后一次添加30分钟后,进行过程质量控制并根据需要加入更多1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲.溴化反应完成后,加入67.5g庚烷且搅拌所述混合物5-10分钟(min.),然后在IT＝20-25℃下分离相.用33.8ml庚烷再次萃取下层无机相.用57.85g溶于水的10%亚硫酸氢钠,然后用55.4g2NNaOH,再3次用41g水萃取合并的有机相.向有机相加入炭(0.61g)且在室温搅拌所述混合物1小时.过滤后,通过各向同性蒸馏(isotropicdistillation)干燥滤液并将其蒸发至干燥.由此产生49.6g黄色油状的4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯,其不需进一步纯化即被用于合成4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸. 1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.9(10H,m),2.76(1H,T),7.55-7.61(1H,d),7.76.7.85(2H,m).
合成4-环己基-3-三氟甲基苯甲酸
在干燥容器中,将61.4g4-溴-1-环己基-2-三氟甲基-苯在氮气下溶于230ml四氢呋喃.在15-30分钟内加入溶于四氢呋喃(THF)的异丙基氯化镁(2M,36.1ml).然后,将所述反应混合物冷却至IT＝-5-+5℃,并在1-2小时内从加料漏斗加入88ml溶于己烷的1.6M丁基锂,使IT保持于-5-+5℃.在IT＝-5-+5℃下于1-2小时内向该溶液加入17.6gCO 2 .反应完成后,通过逐滴加入160ml2MH2SO4来淬灭反应,保持IT于-5-20℃.分离所述相,有机相用100ml水洗涤2次并浓缩至约(大约)160ml体积.将溶剂改变为甲苯.随后将甲苯溶液体积调整至约180ml并加热,直到获得澄清溶液.冷却到0℃后,4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸结晶出来并通过过滤分离,然后在真空烘箱中60℃干燥过夜.由此产生白色结晶固体的4-环己基-3-三氟甲基-苯甲酸,HPLC测得的纯度>99%(F)且熔点为206.7-208℃. 1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.8(10H,m),2.85(1H,m),7.7-8.1(3H,m),13.31(1H,s)MS:(ES-):271(M-1).
联系我们可以获取更多内容.
如有产品相关项目调研或推广服务, 请致函联系我们