4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺是polo样激酶(PLKs)抑制剂.polo样激酶(PLKs)为在调节细胞周期过程中扮演重要角色的丝氨酸/苏氨酸激酶.在本领域的情况中公开了四种PLK,即PLK-1,PLK-2,PLK-3及PLK-4.PLK在真核细胞周期的调节(例如哺乳动物细胞中有丝分裂过程的调节)中起重要作用.特别是研究显示PLK-1对于有丝分裂的调节起中心作用.PLK-1的过表达似乎与肿瘤细胞,包括癌症密切相关(WO2004/014899).PLK-1的过表达已被证实与多种类型的肿瘤相关,如非小细胞肺癌,鳞状细胞癌,乳腺癌,卵巢或乳头癌,以及结肠直肠癌.
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4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺的合成方法...
将54.0克(0.52摩尔)D-2-氨基丁酸悬浮于540毫升甲醇中,在冰冷却下,缓慢与132克(1.1摩尔)亚硫酰氯混合.将此混合物回流1.5小时,然后蒸发.将残留油状物与540毫升叔丁基甲基醚混合,将形成的无色结晶抽滤.产率:78.8克化合物Z3a(无色结晶).
将74.2克化合物Z3a及43.5毫升(0.49摩尔)环戊酮溶解于800毫升二氯甲烷中.在0℃下加入40.0克(0.49摩尔)醋酸钠及150.0克(0.71摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠,然后在环境温度下将此混合物搅拌12小时,再加入500毫升20%碳酸氢钠溶液.用二氯甲烷萃取水相.合并的有机相用水洗涤,经MgSO4干燥,蒸干.产率:85.8克化合物Z3b(淡黄色油状物).
将40.0克化合物Z3b及30.0克(0.22摩尔)碳酸钾悬浮于600毫升丙酮中,在冰冷却下,与45.0克(0.23摩尔)2,4-二氯-5-硝基嘧啶的丙酮溶液200毫升混合.12小时后,再加入5.0克2,4-二氯-5-硝基嘧啶,并搅拌3小时.将此反应混合物蒸干,溶于800毫升乙酸乙酯及600毫升水中,用乙酸乙酯萃取水相.合并的有机相用水洗涤,经MgSO4干燥,蒸干.产率:75.0克化合物Z3c(棕色油状物).
将100克化合物Z3c溶解于650毫升冰醋酸中,在70℃下分批加入20克铁粉.将此混合物在70℃下搅拌1小时,再在100℃下搅拌1.5小时,然后趁热通过硅藻土(kieselguhr)滤过.将此反应混合物蒸干,溶于甲醇/二氯甲烷中,加于硅胶,并通过索氏萃取方式,用乙酸乙酯纯化.除去溶剂,残留物与甲醇一起搅拌.产率:30.0克化合物Z3d(浅棕色结晶).
将25.0克化合物Z3d及6.5毫升(0.1摩尔)碘甲烷置于250毫升二甲基乙酰胺中,在-10℃下,加入含3.8克(0.95摩尔)氢化钠,所述氢化钠为60%的矿物油分散体.在0℃下搅拌20分钟,再在环境温度下搅拌30分钟,最后加冰.将反应混合物蒸干,与300毫升水混合.将形成的沉淀抽滤,组合使用石油醚洗涤.产率:23.0克化合物Z3e(无色固体).
将6.0克化合物Z3e及5.1克(31毫摩尔)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮于90毫升乙醇及350毫升水中,与3.5毫升浓盐酸混合,回流48小时.将反应混合物蒸干,残留物与甲醇/乙醚搅拌,将形成的沉淀抽滤.产率:6.3克化合物Z3(浅褐色结晶).
4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺按下述方法得到.
将0.15克化合物Z3,0.12克TBTU,0.12毫升DIPEA溶解于5毫升二氯甲烷中,在25℃下搅拌30分钟.然后加入50毫克1-甲基-4-氨基哌啶,在25℃下将此混合物再搅拌2.5小时.再用水萃取该溶液,然后蒸干.将残留物溶解于热乙酸乙酯中,并自乙醚及石油醚中结晶.产率:0.025克的白色结晶.熔点:203℃初熔(asthebase).
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