(R)-四氢呋喃甲酸是一个重要的医药中间体,它的立体异构体的有效性引起了人们的注意.P.C.Belanger等首先报道了对该化合物的一个有效的拆分方法.但该方法中使用了毒性极大,价格昂贵的马钱子碱(Brucine dihydrate)作为拆分剂,另外该法中还存在产物的收率很低,拆分剂的回收率低等问题.为使这些问题获得解决,使这种拆分过程能够适应工业化生产的需求,研究者们从拆分剂,反应溶剂等方面作了大量的研究. (R)-四氢呋喃甲酸
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拆分剂(+)-二甲氯霉胺的制备
将35g(0.165mol)D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇在冷却搅拌下,分批加到40ml 85%的甲酸中,然后滴加35ml 37%甲醛,反应混合物在100℃浴温中搅拌反应6小时.自然冷却后,加入4N HCI 40ml,减压浓缩至甲醛蒸尽.残液用30%NaOH调至pH＝9,有大量黄色晶体析出,抽滤,固体用水洗涤二次,真空干燥后,用苯重结晶(1g/ml),得到(+)-二甲氯霉胺为淡黄色针状晶体,产量36-38克,产率91-96%,m.p＝97-98℃,[α]25°＝+27°(C＝1,CH3OH).
(R)-四氢呋喃甲酸的制备
将24g(0.1mol)(+)-二甲氯霉胺溶入105ml甲酸与乙酸乙酯(1∶2)的混合溶剂中,在60-70℃浴温中,搅拌下,将溶于15ml上述混合溶剂的11.6g(0.1mol)(±)-2-四氢呋喃甲酸溶液滴入,滴完后,继续搅拌反应0.5小时,静置.过滤生成的淡黄色方形晶体,为(+)胺·(-)酸盐,重量14克,母液浓缩至80ml,静置,冷却,过滤,又得晶体2克(收集母液,以用作(R)-四氢呋喃甲酸,产率90%,[α]25°＝+16.5°(C＝1,CH3OH).
将上述晶体溶入10ml水和20ml乙酸乙酯的混合溶剂中,搅拌下滴加40%NaOH水溶液,至pH＝9左右.分出有机层,水层再用乙酸乙酯萃取四次(20ml/次),合并有机层,用硫酸镁干燥.减压蒸除溶剂,残留固体用苯重结晶.回收到拆分剂(+)-二甲氯霉胺10克(92%).水层用6NHCI调至pH＝1-2后,再用乙酸乙酯萃取5次(30ml/次),合并有机层,用无水硫酸镁干燥.蒸除溶剂,再减压蒸馏,收集99-100℃/300Pa馏分,得无色的(R)-四氢呋喃甲酸4.4克,产率85%.
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