许多生物活性分子包含吡啶结构框架,许多天然产物也含有吡啶结构,2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶作为其中一种吡啶衍生物,利用5位的Br,通过Stille/Suzuki,Heck,Sonogashira等反应可交叉偶联合成众多化合物.目前以2-氨基-4-甲基吡啶制备2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶时采用Br2,HBr或二溴海因(DBDMH)等作为溴源.
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CN201410406851提供一种2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶的制备工艺,以解决现有技术在制备2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶时,反应温度条件较高,副产物多,收率一般,后处理繁琐等问题.
冰浴条件下,将2-氨基-4-甲基吡啶(30g,277.8mmol)溶于DMF(150ml)中,滴加NBS溶液(49.44g,277.8mmol),20℃反应8-10h.TLC检测,反应完全.将反应液倒入水中,有褐色固体析出,过滤,水洗,过滤,干燥,用乙腈(164ml)搅洗,过滤,干燥得褐色固体(42g,80%).
产物质谱检测结果: 1 HNMR:(400Hz,CDCl 3) δ2.277(S,3H); 4.481(S,2H); 6.406(S,1H); 8.078(S,1H); Mass Spec 188 (m+1).
本方法通过使用NBS为溴代试剂,能选择性的得到5-位单溴代产物,反应温度为0-50℃,收率可达80%,无2-氨基-4-甲基-3溴吡啶及2-氨基-4-甲基-3,5二溴吡啶生成.本发明在保证高收率的同时,解决了现有方法副产物多,反应温度条件苛刻和后处理复杂的问题.由于反应温度在0-50℃,温度范围大,简便易行,制备成本低.产品收率与现有收率最高方法持平.
本工艺在高反应温度下,获得大量的3,5-位双溴代产物2-氨基-4-甲基-3,5-二溴吡啶,所以本工艺中的反应温度对产物的获得起到关键性作用.
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