2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩作为奥氮平药物中间体.奥氮平是一种抗精神病药,对多种受体系统具有药理作用.试验表明,奥氮平对5-HT,多巴胺D,α-肾 上腺素,组胺H等多种受体有亲和力.行为研究表明,奥氮平具有5-HT,多巴胺和胆碱能拮抗作用,与其 受体结合情况相符.奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力.电生理 研究表明,奥氮平选择性地减少间脑边缘系统(A10)多巴胺能神经元的放电,而对纹状体(A9)的运动 功能通路影响很小.奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应.与其它抗精神病药 不同,奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应.对照临床试验结果表明,奥氮平能显著改善阴性及阳性症状.
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报道一,
步骤1:2‑氨基‑5‑甲基‑3‑噻吩甲腈的制备
于反应瓶中加入硫(21.8g,0.68mol),丙醛(47.3g,0.81mol)和 DMF(135ml),于5-10℃滴加三乙胺(57.6mol,0.41mol),约30分 钟加毕,于18-20℃反应1小时,滴加丙二腈(45g,0.68mol)和DMF (90ml)的混合液,约1小时加毕,继续于15-20℃反应1小时,将 反应液冲入冰水中,产生黄色沉淀,放置,过滤,用水洗涤,加压干 燥得黄色固体(67.6g),收率72%,mp99-100℃.
步骤2:2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩的制备
于KOH(16.8g,0.3mol),DMF(50ml)的溶液中,滴加2‑氟硝 基苯(物料A,28.2g,0.2mol)及2‑氨基‑5甲基‑3‑噻吩甲腈(物料B, 27.6g,0.2mol)与DMF(300ml)的混合液,于25℃搅拌6小时,倒 入碎冰中,用二氯甲烷(500ml×3)提取,用2N盐酸(100ml),水(200ml ×2)洗,加入无水硫酸镁干燥,减压回收溶剂,残留物用乙醇重结晶的黄色晶体(37.6g),收率73%,mp 99-101℃.
报道二, 在安装有搅拌器,回流冷凝器,温度计的反应容器中,加入邻硝基胺苯0.42mol,2-氨基-3-氰基-5-甲基噻 吩(3)0.43mol,氯化亚铜0.72mol,乙腈500ml,升高溶液温度至80℃,控制搅拌速度130rpm,搅拌时间 8h,63kPa减压蒸馏,蒸出部分乙腈,冷却后倒入质量分数为12%氯化钾溶液中,用质量分数为70%环己烷 提取5次,有机层依次用质量分数为30%磷酸溶液洗涤,硫酸钠溶液洗涤,无水碳酸钾脱水,蒸去溶剂, 剩余物在乙酸乙酯中重结晶,得2-(2-硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩78.62g,收率72%.
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