(2S,3R)-3-羟基-1,2-吡咯烷二甲酸 1-叔丁酯
在0℃下向(2S,3S)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁)酯2-甲酯(1.81g,7.38mmol)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加三苯膦(2.03g,7.75mmol)和对硝基苯甲酸(1.30g,7.75mmol).逐滴添加氮杂二甲酸二-异丙酯(1.55mL,7.89mmol)在无水四氢呋喃(6mL)中的溶液.将所得的溶液在0℃下搅拌3小时,之后用1N氢氧化钠水溶液(24mL,24.0mmol)淬灭.将反应混合物温至周围温度并搅拌1小时.将溶液在真空中部分浓缩以除去四氢呋喃,然后用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取.将水层用10%硫酸氢钾水溶液酸化至pH=2并且通过真空过滤除去所得沉淀.将滤液用饱和氯化钠处理并用2:1氯仿/乙醇(4x50mL)萃取.将合并的有机层经无水硫酸镁干燥,过滤并在真空中浓缩.通过用梯度0-30%在己烷中的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化残余物以得到呈无色糖浆状的(2S,3R)-3-羟基-1,2-吡咯烷二甲酸 1-叔丁酯(1.14g,67%),其无需进一步纯化即使用:MS(ES+)m/z 230.3,231.3(M+1).
📌 参考资料/链接：
基因泰克公司,泽农医药公司. 治疗化合物及其使用方法:CN201580047074.3[P]. 2017-05-24.
📄 详细内容
1,在0℃下向(2S,3R)-1-(叔丁氧羰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.14g,4.93mmol)在甲醇(23mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.80g,2.46mmol)在水 (14mL)中的溶液.将所得的悬浮液经0.5h缓慢温至周围温度,然后在真空中浓缩.将含水残余物用N,N-二甲基甲酰胺(41mL)稀释并且在0C下冷却所得的浆料,然后添加溴化苄(0.6mL,4.93mmo1).将反应混合物温至周围温度并搅拌16小时.过滤反应混合物并且在真空中浓缩滤液.将残余物用乙酸乙酯(250mL)稀释并用碳酸氢钠饱和水溶液(100mL) 和水 (2x75mL)洗涤.将有机层经无水硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩.通过用梯度0-30%在己烷中的乙酸乙酯洗脱的柱色谱法纯化残余物以得到(2S,3R)-3-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯1-(叔丁)酯.
2,将(2S,3R)-3-羟基-1,2-吡咯烷二甲酸 1-叔丁酯(90mg,0.39mmol,1.00当量),DIEA(226mg,1.75mmol,2.00当量),和HATU(160mg,0.42mmol,1.20当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温搅拌10min.然后将[4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺(95mg,0.35mmol,1.00当量)加入至反应混合物中.将得到的溶液在室温搅拌过夜.将反应溶液用水稀释,用乙酸乙酯萃取,经无水硫酸钠干燥,并在真空下浓缩得到(2S,3R)-2-[([4-氟-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲基)氨甲酰基]-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg,85%),为浅黄色固体.
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