5-溴-2-(4-B℃-哌嗪-1-基)嘧啶: 构成生物活性分子
在氩气保护的干燥密封管中,将1-B℃-哌嗪(5.04 mmol)和碳酸钾(13.1 mmol)溶于乙腈(12.6 mL),随后加入2,5-二溴嘧啶(5.04 mmol).混合物于80℃搅拌反应12小时(通过TLC监测反应进程).反应完成后,将混合物冷却至室温,用饱和氯化铵水溶液(10 mL)淬灭,并以乙酸乙酯萃取.合并有机相经无水硫酸镁干燥后减压浓缩,残留物通过硅胶快速柱层析(乙酸乙酯/正己烷=1:8)纯化,得到5-溴-2-(4-B℃-哌嗪-1-基)嘧啶.收率: 88%; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, J = 2.0 Hz, 2H), 3.78—3.75 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.49–3.47 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H). 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.2, 159.2, 156.46, 107.15, 81.5, 44.8, 28.6.
📌 参考资料/链接：
Kim J, Kim YJ, Londhe AM, Pae AN, Choo H, Kim HJ, Min SJ. Synthesis and Biological Evaluation of Disubstituted Pyrimidines as Selective 5-HT2C Agonists. Molecules. 2019, 24(18):3234.
📄 详细内容
5-溴-2-(4-B℃-哌嗪-1-基)嘧啶是重要的合成原料,通过嘧啶环上溴原子的后续衍生化应用,例如与有机锌试剂,硼酸,炔烃等底物的偶联反应,可用于制备各种生物活性分子或药物分子.例如Chen, Danni等申请了相关专利,发明涉及一种作为CDK激酶的氨基喹唑啉降解剂的制备方法,用于肿瘤治疗.具体而言,所制备的化合物具有以下特性:(1)高效CDK12/13降解活性(DC50 <10 nM);(2)显著的肿瘤细胞增殖抑制能力(IC50 <50 nM);(3)与其他抗肿瘤药物联用时表现出协同治疗效果(联合指数CI <0.3).从生物学意义和治疗价值来看,该化合物可作为治疗多种癌症(包括乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌)及其他CDK12/13异常相关疾病(如神经退行性疾病)的先导化合物.实验数据表明,该降解剂通过PROTAC机制选择性降解CDK12/13蛋白(降解率>90%),且在PDX模型中使肿瘤体积缩小78%(p<0.001),同时保持良好安全性(治疗指数>10).Zhou, Matthew等人将其用于抗癌症药物的合成.该化合物也被用于制备一些生物活性分子,可用于治疗BTK相关疾病,包括:B细胞恶性肿瘤(如套细胞淋巴瘤),自身免疫性疾病(如类风湿关节炎),炎症性疾病(如多发性硬化症)等.
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