核心结构由三部分组成:他克林片段(胆碱酯酶抑制药效团),吡啶并噻唑骨架(GSK-3β结合域)以及柔性连接链.关键合成步骤如下:
1.他克林片段合成:以邻氨基苯甲酸为起始原料,通过环己酮缩合构建四氢吖啶母核,再与烷基二胺缩合引入氨基连接臂
2.吡啶并噻唑部分构建:2-氨基-4-腈基吡啶经环丙甲酰氯酰化后,与硫化铵反应生成硫代酰胺,再与溴代丙二酸二乙酯环合形成噻唑环
3.终产物组装:采用光延反应或酰胺缩合将两个模块连接,获得26种衍生物(代表性结构如化合物2d,2f,2g)
水迷宫实验中,化合物2g治疗组小鼠到达平台时间比模型组缩短62%,优于他克林组的43%.组织病理学显示,给药36小时后肝脏未出现坏死或炎症浸润(图3C-D).