一种常见的合成方法是以(R)-乳酸异丁酯为起始原料,经过五步反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤.该方法需要采用昂贵的红铝还原羰基,且涉及大量繁琐的纯化步骤,使得整个工艺成本过高,工业化价值不大.
另一种方法是以(R)-环氧丙醇为原料,通过催化加氢得到(R)-丙二醇,再与碳酸二乙酯进行酯交换,最后与腺嘌呤反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤.虽然该路线步骤较短,但所用的原料(R)-环氧丙醇价格相当昂贵,限制了产品的成本优势.
本研究组在对替诺福韦酯的合成工艺研究中发现,关键中间体(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的成本是决定终产品替诺福韦酯成本的关键因素.本文提出了一种新的合成方法,以(R)-环氧丙烷作为起始原料,经过醇解,磺酸酯化,缩合以及脱保护等四步反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤.
具体合成路线如下:首先,以(R)-环氧丙烷为起始原料,在ZrO2/SO4催化下,与苄醇发生反应,得到(R)-1-苄氧基异丙醇和(R)-2-苄氧基丙醇的混合物.通过精馏得到(R)-2-苄氧基丙醇.然后,(R)-2-苄氧基丙醇与对甲苯磺酰氯反应得到磺酸酯.在碳酸铯作用下,磺酸酯与腺嘌呤反应得到(R)-9-(2-苄氧基丙基)腺嘌呤.最后,在钯炭催化下脱去苄基得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤.
该方法不仅步骤较短,而且每步反应条件均很温和,收率也比较高,具有工业化价值.