通过酰胺化反应在中间体Ⅰ上引入不同取代基,成功构建了17种衍生物.其中采用EDCI/HOBT缩合体系,在二氯甲烷溶剂中于0-5℃条件下活化羧基,随后与各类胺类化合物反应获得目标产物.特别值得注意的是:
苯甲基取代物(Ⅱ-2)对MRSA的MIC值达到4μg/mL
4-硝基苯甲胺衍生物(Ⅱ-14)表现出广谱抗菌特性
呋喃甲基类似物(Ⅱ-17)对金黄色葡萄球菌的活性比对照药提升8倍
活性测试采用CLSI标准微量稀释法,结果显示这类化合物能破坏细菌细胞膜完整性,并通过抑制拓扑异构酶Ⅳ产生双重杀菌效应.与临床常用抗生素相比,其优势在于:
1.对MRSA菌株保持高效(MIC≤8μg/mL)
2.不易诱导细菌产生耐药性(连续传代20代后MIC不变)
3.细胞毒性测试显示选择指数＞100
在药物剂型开发方面,苯丙烯酰胺类化合物适合制备成注射用冻干粉(针对系统性感染)或局部用凝胶(针对皮肤软组织感染).生产工艺中需注意:
最终纯化采用制备型HPLC(乙腈/水系统)
冻干工艺需添加5%甘露醇作为保护剂
原料药水分控制<0.5%