新型喹唑啉与四氢萘环PROTAC化合物的合成及抗肿瘤应用

喹唑啉与四氢萘环PROTAC化合物的合成路线

本文涉及的化合物以喹唑啉环和四氢萘环为核心,通过连接链与CRBN类E3泛素连接酶结合.以下以化合物1为例,简要介绍其合成路线:

步骤1:以2-氨基-4硝基苯甲酸和醋酸甲脒为原料,经加热回流反应生成7-硝基喹唑啉-4-醇.

步骤2:7-硝基喹唑啉-4-醇与二氯亚砜反应,生成4-氯-7-硝基喹唑啉.

步骤3:4-氯-7-硝基喹唑啉与N-Boc哌嗪在碱性条件下反应,生成4-(7-硝基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯.

步骤4:通过钯碳催化还原,将硝基转化为氨基,得到4-(7-氨基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯.

步骤5:氨基喹唑啉与三碘四甲基苯甲酰氯反应,生成4-(7-(3-碘-4-甲基苯甲酰胺基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-叔丁基羧酸盐.

步骤6:与咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔发生交叉偶联反应,生成4-(7-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-叔丁基苯甲酰胺基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸甲酯.

步骤7:脱除Boc保护基,得到3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯甲酰胺.

步骤8:泊马度胺与2-溴乙酰氯反应,生成2-溴-N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺.

步骤9:通过碘化钠取代反应,生成N-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-2-碘乙酰胺.

步骤10:最终通过缩合反应生成目标化合物1.

抗肿瘤活性评价

通过对K562细胞的体外实验,评估了化合物1的抗肿瘤活性.实验结果显示,化合物1对K562细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)为0.05µM,显著优于传统药物伊马替尼(IC₅₀为0.5µM).这表明喹唑啉环PROTAC化合物在抑制Bcr-Abl介导的肿瘤细胞增殖方面具有显著优势.