核心合成路线以3-碘色酮为关键中间体,通过三步法构建嘧啶环:
1.卤代芳基偶联:在Pd(PPh3)4催化下,碘代色酮与芳基硼酸发生SuzukI偶联,四氢呋喃/水混合溶剂中50℃反应12小时,转化率达85%以上
2.脒缩合环化:采用DBU促进的亲核取代反应,DMF中60℃使脒类化合物与中间体缩合,通过微波辅助加热可缩短反应时间至2小时
3.后氧化修饰:间氯过氧苯甲酸(mCPBA)在二氯甲烷中室温氧化硫醚为砜基(如f-6),收率43%
SRB法测试显示,对叔丁基苯基衍生物(e-21)与甲氧基三甲基苯基类似物(e-66)具有显著差异活性:
苯环4位取代基体积增大会降低活性(e-21IC50=5.08μMvse-66IC50=0.10μM)
胍基取代化合物普遍优于甲硫基衍生物(e-55抑制率100%vsc-7抑制率10%)
引入三氟甲基脲基(e-70)可同时提高水溶性和活性(IC50=0.35μM)
晶体结构分析表明,活性最优的e-64能与蛋白激酶ATP结合口袋形成三重氢键网络,其嘧啶N1原子与MET793的主链NH产生2.9Å强相互作用.