本文介绍了一系列二氢或四氢喹唑啉类化合物的合成方法及其作为KRASG12C抑制剂的应用.这些化合物的核心结构为二氢或四氢喹唑啉环,通过引入不同的取代基团,调节其抑制KRASG12C的活性.化合物的合成路线通常包括环化,卤化,取代,酰化等步骤.例如,通过环己烯酮与萘硼酸的环加成反应,生成关键中间体,随后通过尿素缩合,卤化等步骤生成喹唑啉核心结构.
合成过程中,关键步骤之一是通过铑催化的环加成反应,生成具有立体选择性的中间体.例如,以萘-1-基硼酸和环己烯酮为原料,通过铑催化剂和配体的作用,生成具有特定立体构型的中间体.该中间体随后通过尿素缩合,卤化等反应,生成二氢或四氢喹唑啉类化合物.
合成的化合物通过一系列结构修饰,引入丙烯酰基,丁酰基等取代基团,进一步增强其抑制KRASG12C的活性.例如,通过丙烯酰氯与中间体的酰化反应,生成具有丙烯酰基的喹唑啉类化合物.此外,还引入了氘代丙烯酰基,氟代丙烯酰基等特殊取代基,以提高化合物的代谢稳定性和生物活性.
本文报道的化合物在体外和体内实验中表现出显著的KRASG12C抑制活性.通过磷酸化ERK抑制试验,评估了化合物对KRAS下游信号通路的抑制作用.实验结果表明,部分化合物的IC50值达到个位数nM级别,显示出强效的KRASG12C抑制活性.
在MIAPaCa-2人胰腺癌细胞异种移植裸鼠模型中,化合物显示出显著的肿瘤抑制作用.例如,2-((S)-1-丙烯酰基-4-((S)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(Ex.1)在10mg/kg的剂量下,完全抑制了肿瘤生长,且未观察到明显的毒性反应.此外,化合物在动物模型中的体重变化较小,表明其具有良好的安全性.