基于NS3蛋白酶晶体结构(PDB:3U1I),本研究设计了一类具有式(A)核心结构的杂环肽衍生物:
R1/R2采用C1-6烷基末端修饰氨基或胍基,增强与蛋白酶S1口袋的静电相互作用;R3选择α-酮酰胺或三氟甲基酮作为'弹头'基团,可与Ser135形成共价键;M链引入1-3个杂原子构建5-10元柔性骨架,通过分子内环化提升靶标结合特异性.关键中间体7的合成采用Fmoc固相肽合成策略,经WeInreb酰胺化,芴甲氧羰基脱保护,肽键偶联等7步反应,总收率达42%.