茚并喹啉酮类化合物通过骨架跃迁技术设计而成,其结构与传统的茚并异喹啉类化合物相似,但在与Top1-DNA复合物的结合方式上有所不同.这类化合物不仅能与Top1-DNA复合物形成更稳定的三元复合物,还能克服喜树碱类药物的耐药性和水溶性差等缺点.
此外,茚并喹啉酮类化合物通过与Top1蛋白的Arg364,Asn722等关键氨基酸形成氢键,表现出更强的抑制作用.这类化合物还具有较好的DNA序列特异性,能够靶向基因组上的不同作用位点,从而可能开发出与喜树碱类药物不同的抗肿瘤谱.
茚并喹啉酮类化合物的合成分为以下几个步骤:
1.中间体Ⅱ的合成:将水合氯醛,盐酸羟胺和苯胺在稀盐酸中反应,生成肟基乙酰苯胺.
2.中间体Ⅲ的合成:肟基乙酰苯胺在甲基磺酸中加热,生成靛红.
3.中间体Ⅳ的合成:靛红与苯乙酸在乙酸钠催化下反应,生成2-羟基-3-苯基喹啉-4-羧酸.
4.中间体Ⅴ的合成:2-羟基-3-苯基喹啉-4-羧酸在PPA(聚磷酸)中加热,生成6-羟基-11H-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮.
5.目标化合物Ⅵ的合成:6-羟基-11H-茚并[1,2-c]喹啉-11-酮与卤代烃反应,最终生成茚并喹啉酮类化合物.
该合成路线高效,稳定,适用于大规模生产.