步骤1.叔丁基1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯
于一2L三口瓶中,加入肼基甲酸叔丁酯(100g,0.76mol),2,5-二甲氧基四氢呋喃(108g,0.83mol)和二氧六环(700mL).搅拌下,往上溶液缓慢加入稀盐酸(2M,10mL),然后加热到100℃反应48h.反应完成后,减压蒸馏除去溶剂,余物以EtOAc(500mL)溶解.酯相依次以饱和Na 2 CO 3 溶液,饱和NaCl水溶液洗涤,无水Na 2 SO 4 干燥,过滤后浓缩得黄色固体.所得固体分散于EtOH(100mL)中,过滤,滤渣以少量EtOH洗涤,干燥得目标物80g.产率58%.LCMS(ESI):m/z＝183(M+H) + .
步骤2.叔丁基2-氰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯
于一1L三口瓶中,加入叔丁基1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯(80g,0.44mol)和无水乙腈(500mL),置于冰水浴冷却.往上溶液中缓慢滴入氯磺酰异氰酸酯(65g,0.46mol),维持温度反应1h.然后缓慢滴入DMF(40mL),维护温度反应1h.反应完成后,缓慢加入冰水淬灭反应,再以饱和Na 2 CO 3 溶液调至中性.水相以EtOAc萃取.所得有机相以饱和NaCl溶液洗涤,无水Na 2 SO 4 干燥,过滤后浓缩得产物85g,直接用于下步反应,产率95%.LCMS(ESI):m/z＝208(M+H) + .
步骤3.1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈
于一1L圆底烧瓶中,冰浴冷却下,加入叔丁基2-氰基-1H-吡咯-1-基氨基甲酸酯(85g,0.41mol)和氯化氢二氧六环溶液(4M,500mL),自然升至室温反应4h,析出白色固体.反应完成后,减压蒸馏除去溶剂,余物分散到EtOAc(100mL)中,过滤,滤渣以EtOAc洗涤,干燥得固体50g,为目标物的盐酸盐.LCMS(ESI):m/z＝108(M+H) + .
步骤4.吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
于一2L圆底烧瓶中,加入1-氨基-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐(50g),醋酸甲脒(109g,1.05mol),K 3 PO 4 (222g,1.05mol)和EtOH(800mL),加热回流反应16h.反应完成后,过滤,滤渣以EtOH洗涤.滤液浓缩,余物以EtOAc溶解,有机相以饱和NaCl溶液洗涤,无水Na 2 SO 4 干燥,过滤后浓缩得红色固体.所得固体分散于CH 2 Cl 2 中,过滤,滤渣以CH 2 Cl 2 洗涤得淡黄色固体35g.LCMS(ESI):m/z＝135(M+H) + .
步骤5.7-碘吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
吡咯[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺(35g,0.26mol)溶于无水DMF(150mL),置于冰水浴中冷却.往上溶液加入NIS(29g,0.13mol),维持温度反应1h.然后再加入NIS(29g,0.13mol),维持温度反应1h.反应完成后,以H 2 O稀释.水相以EtOAc萃取.所得有机相依次以5%Na 2 SO 3 溶液,饱和NH 4 Cl溶液,饱和NaCl溶液洗涤,无水Na 2 SO 4 干燥,过滤后浓缩得深黄色固体69g.上固体溶于EtOAc,加入活性碳,加热回流脱色5h,过滤,滤渣以EtOAc洗涤.滤液浓缩,所得余物以EtOAc结晶得淡黄色固体50g,产率74%.LCMS(ESI):m/z＝261(M+H) + .
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