步骤(1):3-氟-4-吗啉基硝基苯
在40-50℃下在乙晴溶剂(115ml)的存在下,将3,4-二氟硝基苯(100克)缓慢添加到吗啉(76.6克),三乙胺(23ml)的混合物中.将反应物在回流温度下加热6小时,冷却至25-30℃.然后将水(600ml)缓慢添加到反应物中,然后冷却至0-5℃.将反应混合物搅拌1小时.过滤固体以得到134克的3-氟-4-吗啉基硝基苯.
步骤(2):3-氟-4-吗啉基苯胺
添加甲醇(1.35升)和3-氟-4-吗啉基硝基苯(134克)至高压釜中,并随后添加雷尼镍(20.5克).将该系统用氮气和氢气吹扫(nush).氢的压力设置为4·0kg/cm -2 .将反应混合物在45-50℃,H 2 压力下搅拌8小时,并用TLC跟踪反应直至完成.将反应混合物通过硅藻土过滤并在＜50℃的温度下U/真空下将滤液蒸馏/蒸发完全.将反应物冷却至25-30℃.向其中添加DM水(400ml).在25-30℃搅拌1小时.过滤固体以得到105克3-氟-4-吗啉基苯胺.
步骤(3):N-[3-氯-2-(R)-羟基丙基]-3-氟-4-吗啉基苯胺
将3-氟-4-吗啉基苯胺(100克)与R-表氯醇(59克)混合,添加叔丁醇(500ml)并加热至回流温度16小时.将溶剂蒸馏以得到156克N-[3-氯-2-(R)-羟基丙基]-3-氟-4-吗啉基苯胺.
步骤(4):(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-噁唑烷-2-酮
将N-[3-氯-2-(R)-羟基丙基]-3-氟-4-吗啉基苯胺(156克)溶解在二氯甲烷(1.5升)中,在室温下添加羰基二咪唑(87.4克),在25-30℃下搅拌24小时.然后用水洗涤三次(750ml×3).经Na 2 SO 4 干燥.蒸馏二氯甲烷以得到156克的粗品(5R)-5-(氯甲基)-3-[3-氟-4-[4-吗啉基]苯基]-2-唑烷酮,其从乙酸正丁酯(100ml)中进一步分离并结晶以得到83克(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-噁唑烷-2-酮.
步骤(5):(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯
将(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-噁唑烷-2-酮(83克)与乙酸钠(43克)混合并添加二甲基甲酰胺(320ml).将反应物加热至120℃并搅拌8-10小时.然后将其冷却至25-30℃.过滤无机盐并用DMF(10ml)洗涤.添加DM水(1.0升)至圆底烧瓶中.在20-05℃下在60分钟内缓慢添加上述反应物至水中并在20-25℃下搅拌30分钟.过滤所沉淀的固体,在50℃干燥所述物质5-6小时以得到65克(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯.
步骤(6):(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇
将(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯(62克)与四氢呋喃(300ml)混合,冷却至0-5℃.在0-5℃缓慢添加叔丁醇钠(17.5克),随后在10-15℃缓慢添加DM水(620ml).在10-15℃下将反应物搅拌30分钟.反应完全后,添加二氯甲烷(300ml),进一步用二氯甲烷(120ml)萃取.在U/真空下将溶剂完全蒸发.将所沉淀的固体用己烷(150ml)结晶.过滤所分离的固体并用己烷洗涤.在50-55℃干燥所述物质以得到50克(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇.
步骤(7):(R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯
将二氯甲烷(250ml)中的(R)-3-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(50克)和三乙胺(42.6克)在冰浴中冷却并用甲烷磺酰氯(38.2克)处理.在0-5℃下将混合物搅拌30分钟.过滤所沉淀的产品并用冷的DM水(250ml)洗涤.在50-55℃干燥所述物质以得到40克(R)-N-[3-(3-氟-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯.
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