步骤1:5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲酸
将4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(145g,0.639mol)溶于氢氧化钠溶液(6N,600mL)中并且在100℃下加热3h.将该混合物冷却至室温,并且将其倾倒进浓盐酸和碎冰的混合物(pH＜2)中.将该混合物过滤,并且将滤饼干燥,以给出呈黄色固体的步骤1(149g,粗品),该物质直接使用无需进一步纯化.1HNMR(DMSO-d6400MHz):δ7.34(s,1H),6.89(s,1H),3.80(s,3H).
步骤2:2-氨基-5-羟基-4-甲氧苯甲酸
在室温下,在H2气氛(50psi)下,将MeOH(1.2L)中的步骤1(50g,93.85mmol)和10%Pd/C(5g)的混合物搅拌4h.将该混合物过滤并且用MeOH(10×1L)洗涤.将合并的MeOH提取物浓缩,以给出呈黑色固体的步骤2(27.7g,64%收率),该物质直接使用无需进一步纯化.
步骤3:7-甲氧基喹唑啉-4,6-二醇
向在2-甲氧乙醇(2L)中的步骤2(88g,0.48mol)的悬浮液中添加甲脒(101g,0.96mol)并且将该反应混合物回流过夜.将该反应混合物浓缩,用水(1.5L)稀释并用氨水中和(至pH＝7).将该混合物过滤并且将沉淀物用水洗涤.将沉淀物在减压下干燥,以给出呈棕色固体的步骤3(62g,67%收率).1HNMR(DMSO-d6400MHz):δ7.89(s,1H),7.36(s,1H),7.08(s,1H),3.88(s,3H).
步骤4:4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
向在无水DCM(1L)中的步骤3(52g,0.27mol)和吡啶(53.6g,0.68mol)的悬液液中滴加乙酰氯(52.9g,0.68mol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜.将该混合物倾倒进水(1L)中并且用DCM萃取若干次.将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,浓缩,以给出呈黑色固体的步骤4(63.2g,100%收率).1HNMR(DMSO-d6400MHz):δ8.62(s,1H),7.88(s,1H),7.37(s,1H),3.95(s,3H),2.74(s,3H).
步骤5:4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
将在P℃l3(287mL)中的步骤4(75.6g,0.323mol)的悬液液加热至回流,持续0.5h.将该反应混合物浓缩并且用DCM(500mL)稀释,倾倒进水(500mL)中,过滤并且用DCM洗涤.将合并的有机层用盐水洗涤,用Na2SO4干燥并浓缩.通过色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化,给出呈白色固体的步骤5(55g,67%收率).1HNMR(CDCl3400MHz):δ8.95(s,1H),7.90(s,1H),7.43(s,1H),4.02(s,1H),2.39(s,1H).
步骤6:4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸盐
向在乙腈(4L)中的步骤5(100g,0.396mol)的悬浮液中添加2-氟-3-氯苯胺(60.5g,0.416mol)并且将该反应混合物加热至80℃过夜.通过过滤收集沉淀物并且在真空中干燥,以给出呈白色固体的步骤6(181g,80%纯度),该物质直接用于下一步而无需纯化.1HNMR(DMSO-d6400MHz):δ8.93(s,1H),8.82(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.59(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.39-7.35(m,1H),4.02(s,3H),2.39(s,3H).
步骤7:4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇
向在MeOH(2L)中的步骤6(181g,0.396mol)的溶液中添加碳酸钾(138g,1mol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜.将该混合物过滤并且将固体用MeOH洗涤.将滤液在真空中浓缩,已给出步骤7(280g,60%纯度,含有碳酸钾).1HNMR(DMSO-d6400MHz):δ8.01(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.27-7.24(m,1H),7.17-7.13(m,1H),6.95(s,1H),6.83(s,1H),3.79(s,3H).
步骤8:叔丁基(3R)-4-(氯羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在0℃下,向在无水DCM(250mL)中的三光气(23g,75mmol)的混合物中滴加吡啶(18g,225mmol),随后添加叔丁基(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(15g,75mmol).将该混合物在室温下搅拌过夜.TLC显示起始材料已经被消耗.将该混合物浓缩,以给出呈黄色固体的中间体8,该物质直接使用无需进一步纯化.
步骤9:4-叔丁基1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}(2R)-2-甲基哌嗪-1,4-二羧酸酯
将在无水DMF(300mL)中的根据以上程序制备的步骤7(19.2g,60mmol),步骤8和碳酸钾(16.6g,120mmol)的混合物在室温下搅拌过夜.将该反应混合物倾倒进水(250mL)中并过滤,并且将滤饼在真空下干燥,以给出呈黄色固体的步骤9(25g,75%收率).HPLC:在10-80AB_6min色谱中tR＝2.68min(UltimateXB-C18,3.0*50mm,3um).LCMS:在5-95AB_1.5min色谱中tR＝0.792min(WelchXtimateC18,2.1*30mm,3um),MS(ESI)m/z546.0[M+H]+.
步骤10:4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯
在室温下,将在DCM(100mL)和HCl/二氧六环(10mL,4M)中的步骤9(8.3g,15mmol)的混合物搅拌30min.在过滤之后,收集固体并且将其再溶解于水中,并且然后用饱和NaHCO3调节至pH＝8.收集沉淀物并且将其用CH2Cl2洗涤.将该固体在真空下干燥,以给出呈黄色固体的步骤10(8g,85%纯度).该粗产物用于下一步而无需纯化.
步骤11:AZD3759
向在MeOH(100mL)中的步骤10(8g,15mmol,85%纯度)和多聚甲醛(1g,32mmol)的混合物中添加氰基硼氢化钠(2g,32mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜.将该反应混合物在真空中浓缩,将残余物用水稀释并且用EtOAc(3x100mL)萃取.将合并的有机层用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩.通过反相制备型HPLC(柱:synergi77*250,10um,梯度:5-35%B(A＝水/0.05%甲酸,B＝乙腈),流速:140mL/min)纯化粗产物.用饱和碳酸钾中和被包含在所希望的产物中的部分并且将其用EtOAc萃取.将合并的有机层在真空中浓缩并冻干,以给出呈白色固体的实例1(4g,2个步骤的收率是58%).
LC-MS:在4min色谱中tR＝1.406min,MS(ESI)m/z460.0[M+H]+SFC:在3min色谱中tR＝1.637min(ChiralpakAD-350*4.6mmI.D,3um),MS(ESI)m/z460.1[M+H]+
1HNMR(CDCl3400MHz):δ8.76(s,1H),8.53-8.48(m,1H),7.65(s,1H),7.44(brs,1H),7.34(s,1H),7.19-7.15(m,2H),4.51-4.50(m,1H),4.20-4.05(m,1H),3.99(s,3H),3.50-3.30(m,1H),2.87(d,1H),2.73(d,1H),2.35(s,3H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.11(m,1H),1.47(s,3H).
步骤12:AZD3759盐酸盐
将步骤1(1.8g)溶解于乙腈(5mL)中,然后缓慢添加1NHCl(5mL),通过冻干将该溶液干燥,以给出呈黄色固体的实例2(1.93g).LC-MS:在4min色谱中tR＝1.355min,MS(ESI)m/z460.1[M+H]+.SFC:在3min色谱中tR＝1.773min(ChiralpakAD-350*4.6mmI.D,3um),MS(ESI)m/z460.1[M+H]+.1HNMR(CD3OD400MHz):δ8.55(s,1H),8.33-8.16(m,1H),7.56(t,1H),7.45(t,1H),7.33(s,1H),7.28-7.20(m,1H),4.81-4.59(m,1H),4.52-4.15(m,1H),4.10-3.95(m,3H),3.74-3.48(m,3H),3.35(br.s.,1H),3.24-3.09(m,1H),2.97(s,3H),1.54(br.s.,3H).[α]D25＝-14.96(c10,DMSO)
产品链接: CAS No. 1626387-81-2››联系我们可以获取更多内容.
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