以三氟乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺为原料,经环合,氯代,氢化还原,水解反应得到目标产物.经优化反应条件,以三氟乙酰乙酸乙酯计 4-三氟甲基烟酸的总收率达到 38.6%.该路线原料易得,收率高,适合工业化生产.
合成实验
2,6-二羟基-3-氰基-4-三氟甲基吡啶 (中间体1) 的合成
称取 20.0 g (0.11 mol) 三氟乙酰乙酸乙酯,20mL 乙醇,9.1 g (0.11 mol) 氰基乙酰胺于带电动搅拌器的 250 mL 四口圆底烧瓶中,加热至回流,固体逐渐溶解,并变为黄色澄清溶液,反应 6 h 后滴加溶有 6.4 g (0.11 mol) 氢氧化钾的乙醇 (20 mL)溶液,有白色固体析出,反应回流 8 h.TLC 跟踪反应进程,反应结束后常压蒸馏溶剂,冷却抽滤烘干得白色粉末状固体中间体 1 18.4 g.收率达到87%,熔点为 277-279℃.1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 5.43 (s, 1H, ArH), 10.63(s, 1H, ArH).
2,6-二氯-3-氰基-4-三氟甲基吡啶 (中间体 2)的合成
称取 18.7 g (0.10 mol) 中间体 1 溶于 56 mL二氯乙烷,加入 35.0 g (0.23 mol) 三氯氧磷,低温 (＜10℃) 下滴加 9.5 g (0.13 mol) N,N-二甲基甲酰胺,加热至回流,反应 4 h 后冷却至 70 ℃,小心加入到适量的冰水混合物中,搅拌 0.5 h,分层,水层用二氯乙烷萃取 (2×50 mL),合并有机层,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋蒸得棕色固体中间体 2 15.9 g.熔点为 39-40℃,收率为 72%.1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (s, 1H, ArH).
2,6-二氯-4-三氟甲基烟酰胺 (中间体3) 的合成
将 33.0 g (0.14 mol) 中间体 2 与 2.1 g (0.02mol) 溴化钠混合于 100 mL 烧瓶中,30℃下慢慢滴加 40.6 g (0.33 mol) 80%硫酸,滴加时间 1 h.加热至 95℃,TLC 跟踪反应,12 h 反应结束,冷却至室温,缓慢倾入 100 g 冰水中,抽滤得白色固体中间体 3 29.0 g.熔点为 202-203℃,收率为 82%.1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (s, 1H, ArH), 6.27 (s,1H,-CONH 2).
4-三氟甲基烟酰胺 (中间体 4) 的合成
称取 25.9 g (0.10 mol) 中间体 3 置于高压釜中,加入无水甲醇 200 mL,无水碳酸钠 23.3 g(0.24 mol),5%的 Pd/C 5 g,N 2 置换 2 次,充入氢气使压力达到 4 MPa,升温至 80℃搅拌 12 h.TLC 检测至反应完全,冷却至室温,抽滤,脱干溶剂得中间体 4 15.3 g.熔点为 174-176℃,收率为 80%.1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89-8.90 (d, J＝4 Hz, 1H,ArH),8.82 (s, 1H, ArH), 8.18 (s, 1H,-CONH 2), 7.86 (s, 1H,-CONH 2), 7.81-7.82 (d, J＝4 Hz, 1H, ArH).
4-三氟甲基烟酸的合成
称取 10.0 g (0.05 mol) 中间体 4,21.32 g(0.16 mol) 30%氢氧化钠溶液于 100 mL 的烧瓶内,加热至 100 ℃,固体溶解并变为淡黄澄清溶液,TLC 跟踪反应,4 h 后停止加热,冷却至30℃,浓盐酸调 pH=3,冷却抽滤,少量水洗涤,干燥得目标产物 9.4 g.熔点为 146-148℃,收率为 94%.1 H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 7.83-7.89 (d, J＝30 Hz,1H, ArH), 8.99-9.00 (d, J＝5 Hz, 1H, ArH), 9.10 (s, 1H, ArH),14.08 (s, 1H,-COOH).
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