报道一,
4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温,惰性气氛下,向搅拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g,10.7mmol)的DMF(14mL)溶液中加入碳酸钾(3.71g,26.8mmol)和溴乙酸乙酯(1.2mL,10.8mmol).将反应混合物在室温下搅拌16h.在消耗原料后(通过TLC监测),将反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取.将合并的有机萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩,得到作为黄色油状物的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8g,10.29mmol,95%).1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.12-4.00(m,2H),3.30(s,4H),3.23(s,2H),2.45(t,J＝4.6Hz,4H),1.39(s,9H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)
4-B℃-1-哌嗪乙酸
在0℃下,向搅拌的4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8g,10.29mmol)的THF∶MeOH∶水(3∶1∶1,30mL)的混合物的溶液中加入氢氧化锂(1.29g,30.8mmol).将反应混合物逐渐温热至室温并搅拌3h.在消耗原料后(通过TLC监测),将挥发物减压浓缩.然后用5%柠檬酸溶液将残余物酸化至pH4至pH5并用EtOAc(2×100mL)萃取.将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩,得到作为黄色油状物的4-B℃-1-哌嗪乙酸(200mg,粗品),其可用于下一步而无需进一步纯化.LC-MS:在1.06RT下,m/z 245.1[M-H]+(纯度71.81%).
报道二,
a)4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.9g,10.7mmol,1.0eq)的THF溶液中加入碳酸钾(2.96g, 21.0mmol,2eq)和2-溴乙酸乙酯(1.58g,10.7mmol,1eq).将混合物在室温下搅拌16小时.将 混合物按照中间体实施例5(a)所述的方法终止反应并萃取.蒸除溶剂得到产物,51%收率 (1.5g).
b) 4-B℃-1-哌嗪乙酸
向中间体实施例23(a)的化合物(1.5g,5.51mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入NaOH 水溶液(0.8g,22.0mmol,4eq).将混合物在室温下搅拌2小时.将混合物浓缩并按照中间体 实施例5(c)所述的方法萃取.蒸除溶剂得到产物,76%收率(1g).LC-MS(ESI):计算质量: 244.29;实测质量:145.1[M-B℃+H]+(保留时间:0.102分钟).
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