步骤1,(Z)-6,6,6-三氟-5-羟基-1,1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(化合物16-A)
在室温下向经搅拌的4,4-二甲氧基丁-2-酮(47.39g)和三氟乙酸乙酯(76.54g)的混合物中滴加甲醇钠的甲醇溶液(25质量%,123mL)并继续在相同温度下搅拌6小时.然后将反应混合物冷却至10℃,并逐滴添加20%的H3PO4水溶液(150mL)直至pH-4.将反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配,分离有机层.将水相用乙酸乙酯再萃取两次.将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩,得到呈棕色油状物的(Z)-6,6,6-三氟-5-羟基-1,1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(16-A)(64.05g).LCMS:227.26(M-H+),保留时间0.53min.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.98(s,1H),4.79(t,J＝5.7Hz,1H),3.39-3.35(m,7H),2.76(d,J＝5.6Hz,2H).
步骤2,(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(化合物17-A):
使用气态NH3吹扫经搅拌的(Z)-6,6,6-三氟-5-羟基-1,1-二甲氧基-己-4-烯-3-酮(16-A)(8.50g)的二噁烷溶液1小时.将容器密封并在40℃下加热8小时.然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩.通过快速色谱法纯化残余物,得到呈棕色油状物的(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(17-A)(5.92g).LCMS:226.28(M+H+),保留时间0.88min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(d,J＝5.8Hz,2H),3.26(s,6H),4.66(t,J＝5.8Hz,1H),5.35(s,1H),8.93(br s,1H),9.88(brs,1H).
步骤3,2-三氟甲基-4-氨基吡啶(化合物10-A):
向经搅拌的(Z)-4-氨基-1,1,1-三氟-6,6-二甲氧基-己-3-烯-2-酮(17-A)(4.34g)的乙腈溶液中添加NH4OAc(7.35g)然后添加乙酸(3.1mL).将容器密封并在150℃下加热8小时.然后将反应混合物冷却至室温,用水稀释并用CH2Cl2萃取两次.将合并的有机层用盐水洗涤,经硫酸钠干燥并减压浓缩.通过快速色谱法纯化粗产物,得到呈淡黄色油状物的2-三氟甲基-4-氨基吡啶(10-A)(1.86g).LCMS163.24(M+H+),保留时间0.19min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.56(br.s.,2H)6.65(dd,J＝5.6,1.96Hz,1H)6.89(d,J＝2.1Hz,1H)8.09(d,J＝5.6Hz,1H).
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