步骤一,(2S,4R)-叔丁基4-羟基-2-(((4-(4-甲基噻唑5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸的制备
在氮气气氛下,将(2S,4R)2-(((4-溴苄基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸-叔丁基(12.9 g,32 mmol),4-甲基噻唑(5.9 mL,65 mmol),乙酸钯(II)(0.145 g,0.65 mmol)和乙酸钾(6.34 g,65 mmol)的N-甲基2-吡咯烷酮(将80mL)在120℃下搅拌18小时.冷却至环境温度后,加入水(100ml),产物用乙酸乙酯(4×300mL)萃取.合并的有机相用盐水(5×200mL)洗涤,经硫酸镁干燥并蒸发至干.通过快速色谱法(750g硅胶柱)纯化产物,使用0%至10%甲醇的二氯甲烷溶液的梯度洗脱,得到标题化合物.产量8.0g,59%. LCMS RT ＝ 0.75分钟,ES + ve m/z 418 [M+H] + .
步骤二,(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺盐酸盐的制备
(2S,4R)-叔丁基4-羟基-2-(((4-(4-甲基噻唑5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸(8 g,19 mmol)在甲醇(30mL)和二氯甲烷(20mL)的混合溶液用4M盐酸的1,4-二恶烷(8mL,32mmol)处理.将混合物在环境温度搅拌2小时.将溶剂蒸发至干,并将残余物在二氯甲烷中研磨,过滤并在真空下干燥,得到标题化合物.产量6.7g,99%. LCMS RT ＝ 0.51分钟,ES + ve m/z 318 [M+H] + .
步骤三,(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐的制备
向(2S,4R)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑5-基)苄基)吡咯烷-2-羧酰胺盐酸盐(70mg,0.20mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸(50 mg,0.22 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入DIPEA(0.14 mL,0.79 mmol)和HATU (90 mg, 0.24 mmol),并在环境温度下搅拌30分钟.产物通过质量导向的自动制备型HPLC(甲酸改性剂)进行纯化,得到中间体b℃保护的产物.然后将中间体溶于二氯甲烷(0.5 mL)和甲醇(0.1 mL)的混合物中,并用4M盐酸的1,4-二恶烷(0.25 mL,1,0 mmol)溶液处理,在环境温度下搅拌1小时后将反应混合物蒸发至干,并将残余物用二氯甲烷研磨成固体,并在真空下干燥,得到标题化合物.产率76mg,82%. LCMS RT ＝ 0.58分钟,ES + ve m/z 431 [M+H] + .
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