以戊内酯为起始原料, 经溴代开环成2 , 5-二溴戊酸甲酯, 然后与-α-苯乙胺双取代环化生成氮杂 1-［(S)-1-苯乙基］-3-甲氧羰基氮杂环丁烷, 经柱层析分离, 氢化铝锂还原成醇后, 氢解脱去1-苯乙基和引入 B℃ 保护基生成标题化合物 1-叔丁氧羰基-3-羟甲基氮杂环丁烷.其合成反应式... 3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成路线图
实验操作:
2 , 5-二溴戊酸甲酯(2)的合成
在带有搅拌器的 1 L 三口瓶中, 倒入 43.0 g(0.50 mol) 化合物 1 , 加 1.0 mL 三溴化磷, 混合物加热至 100 ℃ (内温). 搅拌下通过伸入反应混合物液面以下的玻璃管缓慢逐滴添加 25.0 mL (0.48 mol ,0.96 eq)液溴, 通过调节液溴滴加速度和油浴温度,控制反应液温度在 110-115 ℃ . 当反应液颜色开始变深, 红色褪去速度变缓时, 补加 0.25 mL 三溴化磷, 维持反应温度 110-115 ℃ , 继续滴加液溴, 直到观察到有较多溴化氢气体溢出时为止. 停止加热, 搅拌下将反应液冷却至室温, 再用冰盐浴冷却至 0 ℃ 以下, 慢慢加入 230 mL 干燥甲醇, 刚开始剧烈放热, 待反应液温度降至 0 ℃ 左右时, 通入干燥的氯化氢气体饱和, 静置过夜. 搅拌下向反应混合液中通入氮气, 直至无明显的氯化氢气体溢出.减压下蒸去甲醇, 向残余液中加入甲基叔丁基醚溶解, 搅拌下加入 5% 碳酸氢钠溶液调节水相为弱碱性. 分液, 水相用甲基叔丁基醚萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 除去溶剂, 剩余浓缩物减压蒸馏, 得 105.8 g 浅黄色油状物, 收率 81.5% .化合物 2 的合成, 尽管有一些文献做了不同程度的改进, 但利用戊内酯溴代开环仍然是最常用的一种方法,参考文献［1］ 报道的合成方法稳定,重现性好, 可放大到公斤级合成. 化合物 2 可与苄胺环化生成氮杂环丁烷骨架.氢化铝锂能很容易地还原化合物 3的酯基, 不过反应需要在氮气氛下的低温环境进行, 溶剂也需要干燥处理. 采用硼氢化钠作为还原剂, 也可以将 3的酯基还原成羟基, 而且反应条件温和, 后处理方便. 化合物 4 的去(S)-α-苯乙基化, 产物无须分离, 直接在氢解前将 B℃ 2 O 一并加入到反应液中,能 “一锅法” 生成脱去(S)-α-苯乙基, 引入 B℃保护基生成目标产物, 大大简化了操作.
1-［(S)-1-苯乙基］-2-甲氧羰基氮杂环丁烷(3)的合成
在带有搅拌器的 2 L 三口瓶中, 将 78.0 g (0.30mol) 化合物 2 溶解于 800 mL 乙腈中, 加入 36.3 g(0.30 mol , 1.0eq)(S)-α-苯乙胺和 88.2 g (1.05 mol ,3.5 eq)碳酸氢钠, 反应混合物升温至 82 ℃ 左右,搅拌下保持回流状态过夜. 冷却至室温, 过滤, 滤液浓缩至干, 残余物经硅胶柱层析, 以石油醚-乙酸乙酯 (v∶v=15∶1-3∶1)梯度洗脱, 浓缩得 19.8 g 淡黄色油状物 3 , 收率 60% .
3-羟甲基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(4)的合成
氮气保护下, 在带有搅拌器的 500 mL 三口瓶中, 将 2.7 g (0.07 mol , 1.0 eq)氢化铝锂悬浮于 100mL 四氢呋喃(THF)中, 降温至零下 5 ℃ 左右, 缓慢滴加 15.4 g (0.07 mol) 3a 溶解于 75 mL 四氢呋喃的溶液, 控制反应液温度在 0 ℃ 以下, 滴加完毕后, 保温反应 30 min . 薄层层析监测反应结束后,向反应液中慢慢加入 15%NaOH 溶液(2.7 mL)和水(2.7 mL), 搅拌 10 min , 过滤, 滤饼以 THF 洗涤,合并滤液, 无水硫酸钠干燥, 浓缩后, 得 12.8 g 淡黄色油状物 4 , 收率 96%.1-叔丁氧羰基-3-羟甲基氮杂环丁烷(TM)的合成带 有 搅 拌 器 的 500 mL 高 压 釜 中 , 将 9.6 g(0.05 mol) 化合物 4 溶解于 150 mL 乙醇中, 加入2.7 g (2.50 mmol , 0.1eq) 10% 钯-活性炭, 10.9 g(0.05 mol , 1.0 eq)二碳酸二叔丁酯(B℃ 2 O), 釜内经真空 ／ 氢气循环置换 3 次后, 将釜内氢气压力升至 1.01×10 6 Pa , 室温下搅拌反应过夜. 泄压, 排出釜内残余氢气, 将釜内反应混合物过滤, 浓缩滤液, 以石油醚-乙酸乙酯(v∶v=5∶1-2∶1)洗脱, 硅胶柱层析, 浓缩洗脱液得 8.1 g 淡黄色油状物 TM ,收率 87% .
产品链接: CAS No. 142253-56-3››联系我们可以获取更多内容.
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