目前合成奈韦拉平主要有三条路线,其中最主要的路线是以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯进行酰胺化反应后再与环丙胺缩合得到N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-环丙胺基烟酰胺,再在DMF溶剂中NaH作用下回流闭环得到产品.2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)就成为了关键中间体.
文献报道的CAPIC的合成方法主要有以下几种:
方法一:以2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶为原料,经氯化,还原得到CAPIC,但此方法原料不易得(US5366972).
方法二:以2-氨基-4-甲基吡啶为原料.先重氮化,再经硝化,氯化,氢化还原,最后再氯化制得.该法原料价廉易得,但存在着严重不足,主要表现在硝化产物几乎无选择性,同时产生大量的废酸,废水,造成环境污染,只能限在实验室小试.
方法三:以2-氯-3-氨基吡啶和甲硫醇为起始原料(US5654429).该法反应过分复杂,成本高,收率低,难以工业化.
方法四:以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺为起始原料(US5668287).该法的特点是避免了硝化过程的缺点.但氢化还原反应需要用到价格昂贵的氯化钯或钯炭催化剂.因此工业化成本较高.
方法五:以氰乙酸乙酯和巴豆醛为起始原料,氰乙酸乙酯先氯化,再与巴豆醛加成反应,经环化,酯水解,与氯化亚砜作用,氨解,最后降解制得(Regioselective synthesis of 2-chloro-3-pyridinecarboxylates.Tetrahedron,1995,51(48):77-84).该法中加成反应速度很慢,同时环化产率很低.
方法六:以丙二腈和丙酮为原料.丙二腈和丙酮经缩合,再与原甲酸三乙酯的乙酐溶液反应,在无水NH3/乙醇下环合,用亚硝酸钠重氮化,水解,再用三氯氧磷氯化,浓硫酸水解得酰胺,最后降解制得成品(US6111112).该法工艺路线长,环境污染较严重,总收率低.
方法七:以氰乙酸乙酯和丙酮为起始原料(US6136982).首先氰乙酸乙酯和丙酮经缩合得3-甲基-2-氰基-2-丁烯酸乙酸,再与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得共轭烯胺,共轭烯胺用盐酸乙醇环化得2-氯-4-甲基-烟酸乙酯,酯水解得酸,用氯化亚砜作用为酰氯,再氨化得到2-氯-4-甲基-烟酰胺,最后降解制得成品.目前该法应用较多,但是原来的路线反应步骤较多,从起始物到产品一共七步反应,在目前的市场竞争中成本压力上升.
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