制备5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4(三氟甲基)吡啶-2-胺
N-(5-(2,6-二吗啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(36.1g,76.52mmol)悬于去矿质水(180mL).所述悬液用2NHCl水溶液(180mL)处理且混合物加热至70℃-75℃.反应混合物在75℃搅拌3小时.反应混合物冷却至25℃并清除过滤.用水(2x50mL)洗涤滤饼.向滤液加入乙酸异丙酯(IPA,100mL),通过在剧烈搅拌下缓慢加入aq.2NNaOH(105g)将该两相溶液的pH调至1.75.在20-25℃再连续搅拌15分钟,分液.水相用额外IPA(2x50mL)萃取,分液.通过缓慢加入2NNaOH(114g)将水相的pH调至9.1.形成悬液.向悬液加入乙酸异丙酯(400mL),所述混合物在搅拌下加热至40℃以获得两相溶液.分液,水相再用乙酸异丙酯(50mL)萃取.合并有机相.向有机相加入N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液(140mL)且混合物在50℃搅拌1小时,分液.有机相再用N-乙酰-L-半胱氨酸水溶液(140mL)60℃处理1小时,分液.最后,用去矿质水(70mL)洗涤有机相且温度冷却至20℃.向有机相缓慢加入1NHCl水溶液(200mL),温度保持20-25℃.所述混合物剧烈搅拌10分钟,分液.有机相再次用1NHCl水溶液(50mL)和水(50mL)萃取.HCl水溶液和水相被清除过滤并且合并.通过缓慢加入2NNaOH水溶液(123g)将合并水相的pH调至7.1,所形成的悬液在20-25℃搅拌至少3小时.过滤分离产物并用去矿质水(3x100mL)洗涤滤饼.产物在50℃真空干燥过夜得到5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(如HPLC所测,>99.5a%纯度)和85%总产率.
2)5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的单盐酸盐
在装有顶置式搅拌器,冷凝管,氮气入口/出口和500mL加料漏斗的氮气吹扫3L反应器中,10.5g(25.59mmol,1当量)5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺室温悬于异丙醇(79.0g),水和吡啶(0.2g)的混合物(97:2.5:0.3w/w/w).悬液加热至70℃并获得微浊溶液.所述微浊溶液在70℃过滤.澄清溶液冷却至60℃,加入溶于异丙醇的部分(1.03ml,4.39mmol,0.2当量)4.5NHCl.仍然澄清的溶液冷却至55℃,加入悬于异丙醇:水(97:2.5w/w)混合物的0.19gA型化合物A单盐酸盐晶种,搅拌15分钟.极缓慢加入溶于异丙醇的第二部分(4.67ml,19.94mmol,0.91当量)4.5NHCl.悬液搅拌60分钟并在16小时内冷却至-10℃,于-10℃再搅拌60分钟.过滤分离固体产物并用预冷的异丙醇(3x18g)洗涤3次.固体产物在90℃真空干燥至少24小时获得8.64g(88.2%产率)5-(2,6-二-4-吗啉-4-嘧啶)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺的单盐酸盐BKM120(盐酸盐),其为黄色结.
产品链接: CAS No. 1312445-63-8››联系我们可以获取更多内容.
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