2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸是合成一种治疗心血管疾病药物的中间体,资料报道它是由草酸二乙酯和2-戊酮经claisen酯缩合反应,用水合肼环化,甲基化反应,水解反应四步完成.在本研究中,我们用甲基肼代替水合肼将环化与甲基化一步完成,省去了甲基化反应,三步合成出目标化合物,这样既减少了反应步骤,又避免了硫酸二甲酯所带来的污染问题,同时使反应总收率提高.2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸合成路线图... 2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸合成路线图
实验操作:
2,4-二氧代戊酸三氟甲基酯(1)的制备
在装有机械搅拌器,回流冷凝器,滴液漏斗和温度计的1000mL四口瓶中加入无水甲苯500mL和固体乙醇钠34.7g(0.51mol)(白色乙醇钠固体放置时间较长时颜色逐渐变深,但不影响使用).开动搅拌,于内温10℃下缓慢滴加2-戊酮44g(97%,0.50mol)和草酸二乙酯73.1g(0.50mol)的混合物.滴毕,室温下反应5h后加入200mL水及适量浓盐酸,调节反应物pH值达2-3.将反应物转移至1000mL分液漏斗中静置,分出下层水相,用甲苯萃取(2×100mL),合并有机相,无水硫酸镁干燥.水泵减压蒸除甲苯得棕色油状液体189g,收率96%.此产物可直接用于下步反应,若需得到纯品可用油泵减压蒸馏,收集135℃-145℃/267Pa的馏分,纯品为亮黄色透明粘稠状液体.
2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(3)的制备
在250mL四口瓶中加入甲醇60mL和粒状氢氧化钠7.2g(0.18mol),搅拌使其溶解后加入硫酸甲基肼15.84g(0.11mol),加热回流直至检验反应物pH值达到8-9为止.将生成的硫酸钠滤出后用甲醇20mL洗涤,合并甲醇溶液于四口瓶中.称取18.6g(0.10mol)纯1于盛有20mL甲醇的滴液漏斗中,在-5-10℃边搅拌边慢慢滴入四口瓶中(滴加时间约为1h).滴毕,升温至60℃反应2h.减压蒸除甲醇得棕色油状粗产物318.1g,收率92.3%.油泵减压蒸馏,收集95℃-105℃/400Pa的馏分得深黄色粘稠液体纯品316.7g,收率85.2%.
2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸(4)的制备
在250mL单口圆底烧瓶中依次加入纯310g(51mmol),6mol/LNaOH溶液25mL,电磁搅拌下升温至80℃反应2h.冷至室温,加水25mL稀释,浓盐酸12.5mL酸化,析出黄色固体8g(48mmol),收率94.1%,m.p.146℃-148℃.用V甲醇∶V水=1∶1溶液50mL重结晶,得浅黄色菱片状结晶46.7g,收率78.2%,
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