专利文件US4970313使用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯为起始原料和2-锂代乙酸叔丁酯缩合,不对称还原羰基,丙酮叉成环,乙酰氧基化,羟甲基化和氧化六步反应制备(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯,步骤繁琐,起始原料不易获得,使用2-锂代乙酸叔丁酯安全隐患大,并且原料价格高,难于大规模生产. Tatsuya Minami等人提出的合成路线是以酒石酸酯衍生物为起始原料,经以下步骤合成(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯.该法起始原料较易得,但总收率仅30%左右. 浙江乐普药业股份有限公司的陈志荣等人在起始原料中先引入对甲苯磺酰基,使中间体的分析控制变得容易,同时由于对甲苯磺酰基的引入,中间体的熔点显著提高,这就使通过结晶纯化变得可能,从而提高目的产物的纯度,以利于工业化生产.此工艺相对较短,总收率较高,无需过柱即可得到高含量的目的产物(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯.其反应过程具体为:1)在四氢呋喃溶剂中,CuBr催化剂存在下,35-40℃时将锌与溴乙酸叔丁酯制备成有机锌试剂,有机锌试剂与(I)反应,冷却至-5-0℃,加稀硫酸水解,乙酸乙酯萃取,浓缩,-15--10℃结晶得(5S)-5-羟基-6-对甲苯磺酰氧基-3-氧代己酸叔丁酯(II);2)在四氢呋喃与甲醇的混合溶剂中,(II)先在-30--40℃时与R1OBR2 2烷氧基硼烷反应2-3小时,然后于-65--70℃时用KBH4还原至(II)反应完全,再经中和,浓缩,萃取,脱溶得(3R,5S)-3,5-二羟基-6-对甲苯磺酰氧基己酸叔丁酯(III);3)在酸催化下,于20-25℃时,(III)与过量2,2-二甲氧基丙烷反应至(III)的含量不再变化,再中和,浓缩回收2,2-二甲氧基丙烷,然后萃取,脱溶,用异丙醚与正己烷混合溶剂结晶得(4R-cis)-6-对甲苯磺酰氧基甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(IV);4)在甲醇钠催化剂存在下,(IV)与甲醇在5-10℃反应至(IV)反应完全,再中和,浓缩,萃取,脱溶得(4R,cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(V);5)在二氯甲烷中,(V)先与草酰氯,二甲基亚砜于-70--80℃反应,然后加入三乙胺升至常温,保温反应至(V)反应完全,反应液倾入水中分层,脱溶后用异丙醚和正己烷结晶得含量≥99%的高纯度产品(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己环-4-乙酸叔丁酯(VI).
产品链接: CAS No. 124752-23-4››联系我们可以获取更多内容.
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