D-鞘氨醇是抑制PKC的生理抑制剂,其来源是鞘磷脂或神经酰胺的水解. 它的作用可能是:
(1), 与PKC的DAG或PMA结合位点结合;
(2), 通过本身氨基的正电荷与酸性磷脂 (如PS) 结合, 而阻止PKC激活复合物的形成. 因此,它是PKC的特异性抑制剂 (IC50=2.8 µmol/L) , 对其他Ser/Thr蛋白激酶如PKA的作用极小. 25 µmol/L的D-鞘氨醇可将膜结合PKC抑制掉80%.D-鞘氨醇反而激活PLD活力, 这个现象在人成纤维细胞中也已发现.
近年来,D-鞘氨醇作为能介导多种细胞功能的胞内第二信使倍受关注. 在有促分裂原存在时, 生理浓度的D-鞘氨醇能在细胞内迅速变成D-鞘氨醇-1-磷酸, 从而介导细胞功能.它能模拟EGF激活Sf9细胞中过度表达的EGF受体的TPK活性;D-鞘氨醇-1-磷酸能激活人血小板中一种非受体型酪氨酸蛋白激酶Syk. 受体TPK途径中的一种“接头蛋白”Crk, 可以受D-鞘氨醇-1-磷酸作用而发生酪氨酸磷酸化, 磷酸化的Crk能与Grb2-Sos结合而活化Ras, 后者通过其它方式进入促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路,证明D-鞘氨醇和D-鞘氨醇-1-磷酸可以激活TPK通路.
D-鞘氨醇激活PLD的作用受到ATP加强, 而不被GTP加强, 说明D-鞘氨醇可能在ATP存在下, 先转变成D-鞘氨醇-1-磷酸而激活PLD. D-鞘氨醇-1-磷酸对PLD的激活大于D-鞘氨醇可证明这一点. 但D-鞘氨醇-1-磷酸的激活作用不及D-鞘氨醇+ATP, 因ATP尚可通过其他机制激活PLD, 如ATP可增加PLD激活剂PIP2和GTP的合成等.D-鞘氨醇-1-磷酸的激活作用也可受TPK抑制剂和PKC抑制剂的阻断, 说明D-鞘氨醇-1-磷酸可能通过激活受体型和非受体型TPK而激活PLD, 因为不论在受体型和非受体性TPK被激活时, 往往伴有PKC的激活 (通过PI-PLCγ) , 故PKC的抑制剂也能消除D-鞘氨醇对PLD的激活; 但不能排除D-鞘醇氨-1-磷酸对PKC也有激活作用.
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