步:在50L反应釜中加入24kg 乙醇钠(17.1 %,61mol)溶液,5kg无水乙醇,4.1kg(54mo1)硫脲,加热回流0.5h后慢慢滴加6kg(53mo1)氰乙酸乙酯,控制滴加速度使反应处于回流状态,有大量沉淀产生,1h滴加完毕,继续回流2.5h ,冷却过滤,所得固体烘干,得2-硫基-6-羟基-4-氨基宓啶的钠盐8.2kg ,产率93.7%.然后母液回收大部分乙醇,残渣加水溶解,活性炭脱色过滤,滤液用盐酸酸化至pH=5 ,有大量白色固体析出,过滤烘干得产物A2-硫基-6-羟基-4-氨基宓啶0.45kg ,产率5.3 % ,总产率99 %.
第二步:在100L反应釜中依次加入40kg 水,7kg(42mo1)2-硫基-6-羟基-4-氨基-5-亚硝基密啶的钠盐,3.1kg(45mol)亚硝酸钠,在15 ℃-20 ℃搅拌下滴加6mo1 L1盐酸调pH=5,滴加完毕后,至温下搅拌过夜.过滤,固体用水洗涤至中性,全部湿料直接投入下一步反应.
第三步:在200L反应釜中依次加入145kg水,上一步全部湿料2-硫基-6-羟基-4-氨基-5-亚硝基密啶,20 ℃搅拌下分批加入23.7kg(136mol)保险粉,加毕,室温搅拌过夜.过滤.固体用160kg 水加少量NaOH溶解,活性炭脱色,过滤,滤液用盐酸调pH=5 ,有大量固体4,6-二羟基-2-巯基嘧啶析出,过滤,固体烘干,得产物4,6-二羟基-2-巯基嘧啶6kg,亚硝基化和还原两步反应总产率达90%. 参考资料
Matsuda A , Shizaki M ,Yamaguchi T.J. Med. Chem . ,1992 ,35:241-252.
Estep K G,Josef区A.J. Med. Chsm. ,1995 ,38: 2582-2595.
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