本文以2-氨基噻唑(1)为起始原料,采用氨基保护,溴代,氟代,脱保护成盐反应合成了制备葡萄糖激酶激活剂的重要中间体2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐.其合成反应式... 2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐合成反应式
实验操作:
(1)2-(叔丁氧甲酰氨基)-噻唑(2)的合成
在圆底烧瓶中依次加入2-氨基噻唑的四氢呋喃(10 mL)溶液,二碳酸二叔丁酯,三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP),搅拌下于室温反应6 h.加二氯乙烷10 mL,用盐酸水溶液调至中性,用二氯乙烷(3×5 mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸脱溶,残余物用正已烷重结晶得白色晶体2-(叔丁氧甲酰氨基)-噻唑,收率88%.
(2)2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑(3)的合成
在圆底烧瓶中加入2-(叔丁氧甲酰氨基)-噻唑的二氯甲烷(15 mL)溶液,冰浴冷却,搅拌下缓慢滴加溴素的二氯甲烷溶液,滴毕.于室温反应3 h.加乙酸乙酯10 mL,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,用乙酸乙酯(3×5 mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸脱溶,剩余物经柱色谱[洗脱剂A:y(石油醚):y(乙酸乙酯)=5:1]分离得白色固体2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑,收率85%.
(3)2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑(4)的合成
在三口烧瓶中加入2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-溴噻唑的四氢呋喃(30mL)溶液,搅拌下于-78℃低温槽中冷却30min;缓慢滴加丁基锂的正己烷溶液,滴毕,反应1小时;滴加N-氟苯磺酰胺的四氢呋喃(15 mL)溶液,反应2 h.加乙酸乙酯10 mL,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋蒸脱溶,剩余物经柱色谱(洗脱剂A)分离得白色固体2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑,收率76%.
(4) 2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐的合成
圆底烧瓶中加入上述2-(叔丁氧甲酰氨基)-5-氟噻唑,异丙醇溶液,在异丙醇(10 mL)中缓慢通入盐酸气体,冷却至0℃析出淡黄色固体,抽滤,滤饼用乙醚洗涤3次,用乙醇重结晶得白色固体2-氨基-5-氟噻唑盐酸盐.
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