文献报道盐酸多奈哌齐关键中间体1-苄基-4-哌啶甲醇的合成有两条路线.路线一(J.Heter℃ycl.Chem.,1978,15,675-676)以1-苄基-4-哌啶酮为原料,在氢化钠存在下与三甲基碘氧化锍(Me3S(O)I)进行Corey-Chaykovsky反应得到环氧化物,再经四氢铝锂开环得到目标产物,两步收率42.3%:
路线二以4-哌啶甲酸为原料,酯化后与氯苄发生取代反应制得1-苄基-4-哌啶甲酸酯,用四氢铝锂还原得到目标产物,该方法文献报道较多(J.Med.Chem.,1992,35(23),4344-4361;J.Med.Chem.,1996,39(3),749-756;Synthesis,2002,7,911-915;J.Med.Chem.,1999,42(26),5359-5368;Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.,2000,35(7-8),699-706;欧洲专利449187(1991);美国专利5252586(1993)等),最后一步还原收率61-93%.
上述两条路线均使用价格昂贵,易燃易爆的试剂四氢铝锂,操作不便,难以实现工业化生产.
具体方法:
于750ml水中投入70.0g(0.507mol)碳酸钾和33.3g 4-哌啶甲酸(0.250mol),冰水浴至0-5℃,搅拌下滴加35.2g(0.250mol)苯甲酰氯,约1小时滴完,保温1小时后自然升至室温搅拌过夜,加入450ml 20%的稀盐酸,用乙酸乙酯(500ml×3)萃取,合并有机层,用200ml饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂得56.3g白色固体1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸,收率96.6%.
将1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸9.4g(40.3mmol)溶于120ml二甲亚砜中,加入硼氢化钾10.8g(200mmol),滴加10.0g(100mmol)浓硫酸,滴完后于室温下搅拌15小时,加入10ml甲醇淬灭反应,减压蒸除溶剂,加入100ml2mol/L的氢氧化钠水溶液,回流2小时,冷至室温后用甲苯(60ml×3)萃取,有机层用80ml 10%稀盐酸洗涤分液,所得洗涤水层用6mol/L氢氧化钠水溶液将PH值调至11-12,用甲苯(50ml×3)萃取,有机层用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂得到目标产物1-苄基-4-哌啶甲醇7.1g,收率85.9%.
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