3-溴-2-氰基吡啶的合成路线报道较多,但国内无相关报道.就合成路线分析,目前文献报道的方法大多数以2,3-二溴吡啶为起始原料,其合成的方法主要有两种.一是以金属氰化物(氰化亚铜,氰化纳,氰化锌等)为氰基化试剂直接反应得到3-溴-2-氰基吡啶;二是在超低温条件下(-78℃),2,3-二溴吡啶先与正丁基锂进行Li-Br反应,然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或叔丁基异氰酸酯反应得到相应的醛或酰胺,再经过缩合反应得到3-溴-2-氰基吡啶.种方法直接,但是金属氰化物有着很强的毒性,对人体和环境危害大,对生产设备,操作以及后处理要求高,而且反应过程中会有二氰基取代的副产物产生,增加了纯化的难度.第二种方法在超低温条件下,且在很稀的反应浓度下［m(底物)∶v(溶剂)=1g∶50mL］进行Li-Br交换反应,不利于工业化生产.笔者以2-氨基-3-溴吡啶为原料,经3步反应合成了3-溴-2-氰基吡啶.其合成反应式... 3-溴-2-氰基吡啶的合成反应式
实验操作:
3-溴-2-碘吡啶(3)的合成
将60.0g(346.8mmol)2-氨基-3-溴吡啶,13.2g(691.0mmol)碘化亚铜,104.0g(693.0mmol)碘化钠,44.0g(173.2mmol)碘分别加入到420mL乙二醇二甲醚中,将反应液加热至60-70℃,缓慢滴加102.0g(870.7mmol)亚硝酸异戊酯.滴毕后继续保温反应,待反应无气体冒出后再继续反应1h.取样检测,反应结束.反应液降温至0-5℃,并缓慢滴加到饱和的亚硫酸钠水溶液中淬灭.加完后往反应液中加入硅藻土,搅拌10min,过滤.滤液加甲基叔丁基醚萃取,分出有机相,水相用甲基叔丁基醚反萃2次,合并有机相.有机相用饱和盐水洗涤,硫酸钠干燥.有机相过滤,浓缩得粗品.加入60mL石油醚打浆1h,过滤,真空干燥得59.0g3,收率60%.
3-溴-2-吡啶甲醛肟(2)的合成
将30.0g(105.7mmol)3溶于180mL无水四氢呋喃中,氮气保护下,反应液降温至-10℃.缓慢滴加异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(137mL,1mol／L四氢呋喃溶液).滴加完毕后,保温反应1h.TLC检测,反应结束,在-10℃下缓慢滴加11.6g(158.9mmol)N,N-二甲基甲酰胺.滴加完毕后,将反应液升至室温,继续反应1h.TLC检测,反应结束.将反应液用冰水浴冷却,缓慢滴加到15%盐酸羟胺的水溶液中(200g).滴加完后,室温搅拌1h.液相检测,反应结束.将反应液减压脱溶,除去四氢呋喃后加入400mL水,并将反应液冷却至0-5℃,继续搅拌1h.过滤,滤饼用清水漂洗,真空干燥得17.8g2,收率83.8%.
3-溴-2-氰基吡啶(1)的合成
将17.8g(88.5mmol)2溶于89mL二氯甲烷中,加入28.0g(354.0mmol)吡啶,在氮气保护下将反应液降温至0℃.缓慢滴加13.6g(88.7mmol)三氯氧磷,保持反应液温度低于10℃.滴加完毕后,反应液升至室温,继续反应2h.取样检测,反应结束.将反应液缓慢加入到90g的冰水中,搅拌10min.分出有机相,水相用二氯甲烷萃取2次.合并有机相,用饱和食盐水洗涤,再加无水硫酸钠干燥.过滤,减压脱溶得粗品.往粗品中加入30mL无水乙醇,并加热至回流,冷却至5-10℃,保温搅拌1h,过滤,滤饼用冷无水乙醇漂洗,真空干燥得14.6g白色固体1,收率90%.
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